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GD — Gesellschaft für Dermopharmazie e.V.

   
 

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  Ausgabe 1 (2010)

Dermopharmazie aktuell
Hintergründe zur GD-Resolution vom 23.März 2010

Topische Dermatika sind wegen der Besonderheiten ihrer Vehikel nicht austauschbar


Bericht von Dr. Joachim Kresken, Viersen

Seitdem in Deutschland im Jahr 2002 die „Aut-idem-Regelung“ zum Austausch wirkstoffidentischer Fertigarzneimittel eingeführt wurde, hat die Gesellschaft für Dermopharmazie in mehreren wissenschaftlichen Stellungnahmen [1-3] darauf hingewiesen, dass topische Dermatika, also Mittel zur örtlichen Behandlung von Hauterkrankungen, auch bei gleichem Wirkstoff und gleichem Wirkstoffgehalt nicht zwangsläufig therapeutisch äquivalent sind. Da die Trägersysteme, die Vehikel, topischer Dermatika an der Wirksamkeit und Verträglichkeit maßgeblich mit beteiligt sind, müssen zur Feststellung der therapeutischen Äquivalenz dieser Arzneimittel immer vergleichende klinische oder auf geeigneten Methoden basierende biopharmazeutische Studien durchgeführt werden. Solche Studien liegen bisher jedoch nur in sehr begrenztem Umfang vor und haben zudem gezeigt, dass zwischen Formulierungen mit gleichem Wirkstoff und gleicher Wirkstoffkonzentration beträchtliche Unterschiede in der Bioverfügbarkeit vorhanden sein können.
Seit langem ist bekannt, dass bei topischen Dermatika selbst geringe Unterschiede in der Art und Menge der Bestandteile des Vehikels die Freisetzung des Arzneistoffs aus der Grundlage, dessen Penetration in die Haut und dessen Metabolisierung in der Haut verändern und damit die therapeutische Wirkung beeinflussen können. Dies gilt auch für wirkstoffidentische Formulierungen, die der gleichen Kategorie, wie Salbe, Creme, Lotion oder Lösung, angehören.

Keine Anerkennung von Bezug
nehmenden Zulassungen

Wegen der Besonderheiten ihrer Vehikel müssen wirkstoffidentische topische Dermatika für die Zulassung weltweit immer über einen individuellen Wirksamkeits- und Verträglichkeitsnachweis charakterisiert werden. Bezug nehmende Zulassungen, wie sie für wirkstoffgleiche Arzneimittel anderer Darreichungsformen üblich sind, werden für topische Dermatika nicht anerkannt.

Die einzige Methode, die derzeit von Zulassungsbehörden an Stelle von vergleichenden klinischen Studien für den Bioäquivalenznachweis topischer Dermatika anerkannt wird, ist der Vasokonstriktionstest.

Dieses Verfahren kann jedoch nur für Glukokortikoid-haltige Formulierungen eingesetzt werden und scheint zudem aufgrund neuerer Erkenntnisse [4] nicht empfindlich genug zu sein, um Unterschiede in der Bioverfügbarkeit wirkstoffgleicher Formulierungen sicher erkennen zu können.

Bei topischen Dermatika handelt es sich nach Auffassung der Gesellschaft für Dermopharmazie um Solitärarzneimittel, die auch bei gleichem Wirkstoff und gleichem Wirkstoffgehalt nicht ausgetauscht werden dürfen.

Therapierelevante Unterschiede
in Bioäquivalenzstudien

In den wenigen Bioäquivalenzstudien, die bislang mit wirkstoffidentischen topischen Dermatika durchgeführt wurden, zeigten sich beträchtliche Unterschiede zwischen den getesteten Formulierungen. Dies war zum Beispiel in einer Studie mit 11 zur topischen Behandlung des Herpes labialis zugelassenen Aciclovir-Cremes der Fall [5]. Die dort festgestellten Bioverfügbarkeitsunterschiede wurden darauf zurückgeführt, dass in den Vehikeln unterschiedlich hohe Anteile des Penetrationsverstärkers Propylenglykol enthalten waren.

In einer Untersuchung zur Bioverfügbarkeit des topischen Glukokortikoids Prednicarbat wurden ebenfalls therapierelevante Unterschiede zwischen verschiedenen Handelspräparaten gefunden [6]. Da bei dieser Untersuchung selbst zwischen Präparaten mit identischer Zusammensetzung des Vehikels Unterschiede festgestellt wurden, scheint auch das Herstellungsverfahren für die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs eine Rolle zu spielen.

Dieselbe Untersuchung machte deutlich, dass die Resorption von kutan applizierten Arzneistoffen nicht unbedingt proportional zur Freisetzung des Wirkstoffs aus der Grundlage erfolgt. Die gefundenen Unterschiede in der Wirkstoffpenetration von Prednicarbat wurden auf den Metabolismus des Wirkstoffs in der Haut zurückgeführt. Als wesentliche Einflussgröße dafür wird die Geschwindigkeit der in den Keratinozyten stattfindenden Esterhydrolyse an C21 des Steroidgerüstes durch hauteigene Esterasen angesehen [6].

Solche Unterschiede sind, solange keine gegenteiligen Untersuchungsergebnisse vorliegen, auch für andere topische Glukokortikoide zu erwarten, deren OH-Gruppen an C21 und/oder C17 verestert sind. Zur letzteren Gruppe gehört mit Betamethason-17-valerat ein weiterer Wirkstoff, für den in einer vor kurzem veröffentlichten Studie [4] beträchtliche Bioverfügbarkeitsunterschiede zwischen konzentrationsgleichen Formulierungen festgestellt wurden.

Erwünschte und unerwünschte
Eigenwirkungen der Vehikel

Bei der Diskussion um die Substituierbarkeit topischer Dermatika muss auch daran gedacht werden, dass die Vehikel eine erwünschte Eigenwirkung besitzen können. Diese kann, wie zahlreiche placebokontrollierte klinische Studien gezeigt haben, bis hin zum hohen zweistelligen Prozentbereich reichen und so einen wesentlichen Beitrag zur therapeutischen Wirksamkeit des jeweiligen Arzneimittels leisten.

Ein solcher Eigeneffekt wurde zum Beispiel für die wirkstofffreie Grundlage einer einprozentigen Terbinafin-Creme festgestellt, die in einer kontrollierten Studie gegen die wirkstoffhaltige Creme in über 30 Prozent der Fälle zu einer klinischen und mykologischen Abheilung von Fußpilz im Zehenzwischenraum (Tinea pedis interdigitalis) führte [7]. Würde in diesem Fall die wirkstoffhaltige Creme ohne weitere Prüfung gegen eine andere Terbinafin-Creme ausgetauscht, so könnte daraus eine geringere Eigenwirkung des Vehikels und infolgedessen eine schwächere Gesamtwirkung des Arzneimittels resultieren.

sind auch von hautzustandsgerecht ausgewählten Vehikeln Hydrocortison-haltiger Topika zu erwarten. Die hohe Eigenwirkung der Vehikel dürfte der Hauptgrund dafür sein, dass indikationsbezogene placebokontrollierte Wirksamkeitsnachweise für Hydrocortison-haltige Topika bis heute immer noch nicht in hinreichendem Umfang vorliegen.

Die oft komplexe Zusammensetzung der Vehikel besitzt auch unter dem Aspekt der Verträglichkeit Bedeutung: Vor allem bei Patienten mit Hautkrankheiten liegt nicht selten eine Kontaktallergie oder sonstige Unverträglichkeit auf einzelne Inhaltsstoffe von Topika vor. Von daher ist es wichtig, dass der verordnende Arzt nicht nur aus Kategorien wie Salbe, Creme, Lotion oder Lösung, sondern auch innerhalb einer Kategorie aus verschiedenen wirkstoffidentischen Zubereitungen auswählen kann.

Letzteres lässt sich derzeit in vielen Fällen nur durch Ankreuzen des „Aut-idem-Feldes“ auf dem Verordnungsblatt umsetzen. Da die Ärzte jedoch wegen der bestehenden Arzneimittel-Rabattverträge dazu angehalten werden, das „Aut-idem-Kreuz“ möglichst nicht zu setzen, gelangen sie durch die derzeitige Regelung zwangsläufig in einen Konflikt zwischen therapeutischer Notwendigkeit und wirtschaftlichen Zwängen. Gleiches gilt für den Apotheker, wenn er in Fällen, in denen der Arzt das „Aut-idem-Kreuz“ nicht gesetzt hat, aufgrund von pharmazeutischen Bedenken eine Substitution ablehnt.

Literatur

[1] Stellungnahme der GD Gesellschaft für Dermopharmazie e.V. vom 13. März 2002: Aut-idem-Regelung bei Hautarzneimitteln:
www.gd-online.de/german/veranstalt/images2002/aut_idem 13_3_2002/pdf
[2] Stellungnahme der GD Gesellschaft für Dermopharmazie e.V. vom 30. Oktober 2006: Vergleichbarkeit wirkstoffidentischer Topika: www.gd-online.de/
german/veranstalt/images2006/GD_Stellungnahme_Vergleichbarkeit_
wirkstoffidentischer_Topika_2006.pdf

[3] Stellungnahme der GD Gesellschaft für Dermopharmazie e.V. vom 8. Oktober 2009: Rabattverträge zu wirkstoffidentischen Dermatika:
www.gd-online.de/german/veranstalt/images2009/
GD_Stellungnahme_zu_Rabattvertraegen_08.10.2009.pdf

[4] Wiedersberg S, Naik A, Leopold CS, Guy RH: Pharmacodynamics and dermatopharmacokinetics of betamethasone 17-valerate – assessment of topical bioavailability. Br J Dermatol 160 (2009) 676-686
[5] Trottet L, Owen H, Holme P, Heylings J, Collin IP, Breen AP, Siyad MN, Nandra RS, Davis AF: Are all aciclovir cream formulations bioequivalent? Int J Pharm 304 (2005) 63-71
[6] Lombardi Borgia S, Schlupp P, Mehnert W, Schäfer-Korting M: In vitro skin absorption and drug release – A comparison of six commercial prednicarbate preparations for topical use. Eur J Pharm Biopharm 68 (2008) 380-389
[7] Korting HC, Tietz HJ, Bräutigam M, Mayser P, Rapatz G, Paul C: One week terbinafine 1 % cream (Lamisil®) once daily is effective in the treatment of interdigital tinea pedis – A vehicle controlled study. Med Mycol 39 (2001) 335-340

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