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GD — Gesellschaft für Dermopharmazie e.V.
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Ausgabe 1 (2010) |
Dermopharmazie aktuell
Nachweis mit Hilfe der Tape-Stripping-Methode
Konzentrationsgleiche Betamethason-17-valerat-haltige Topika sind nicht bioäquivalent
Bericht von Dr. Claudia Schöllmann, Königswinter
Die Gesellschaft für Dermopharmazie hat in verschiedenen Positionspapieren erklärt, dass topische Dermatika auch bei gleichem Wirkstoff und gleichem Wirkstoffgehalt erst dann für austauschbar erklärt werden dürfen, wenn ihre therapeutische Äquivalenz durch geeignete klinische oder biopharmazeutische Untersuchungen festgestellt worden ist. Welche Schwierigkeiten mit der Auswertung biopharmazeutischer Vergleichsuntersuchungen von topischen Dermatika verbunden sein können, zeigte eine Untersuchung mit Betamethason-17-valerat-haltigen Formulierungen, die Professor Dr. Claudia Leopold vom Institut für Pharmazie der Universität Hamburg anlässlich der 14. GD-Jahrestagung im März 2010 in Berlin vorstellte. Die Ergebnisse dieser Untersuchung machten einmal mehr deutlich, wie stark die Bioverfügbarkeit topischer Arzneimittelformulierungen davon abhängt, in welchem Vehikel der Wirkstoff appliziert wird.
Die einzige experimentelle Methode, die Zulassungsbehörden derzeit für die Bioäquivalenzprüfung von topischen Glukokortikoid-Präparaten anerkennen, ist der Vasokonstriktionstest (Hautabblasstest). Dieser pharmakodynamische Testansatz basiert auf der Eigenschaft der Glukokortkoide, ein Blanching beziehungsweise eine Vasokonstriktion in der Mikrovaskularisation der Haut zu erzeugen.
Tape-Stripping-Methode zur
Bioverfügbarkeitsprüfung
Ein dermatopharmakokinetischer Ansatz zur Prüfung der Bioverfügbarkeit von Topika ist die Tape-Stripping-Methode. Das Prinzip dieser Methode besteht darin, mit Hilfe von Tesafilm-Abrissen Proben aus unterschiedlich tiefen Hornschichtabschnitten zu gewinnen und darin den Wirkstoff aus der zuvor applizierten Formulierung zu detektieren. Bei der von Professor Leopold vorgestellten Untersuchung wurde die Aussagefähigkeit dieser Methode mit der des Vasokonstriktionstests verglichen.
Dazu wurde Betamethason-17-valerat in zwei verschiedene Vehikel eingearbeitet, und zwar in mittelkettige Triglyceride (MKT), versteift mit 10 Prozent Aerosil® 200, und in eine Mikroemulsion (Mikro 100®), versteift mit 15 Prozent Polypropylen. Die Wirkstoffkonzentration beider Zubereitungen wurde auf die gleiche thermodynamische Aktivität eingestellt, das heißt auf die Konzentration, die 10 beziehungsweise 80 Prozent der maximalen thermodynamischen Aktivität (= Sättigungskonzentration) entsprach.
Die Auswertung der Wirkstoffkonzentrationen in den Tesafilm-Abrissen erfolgte mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Applikation. Die Hautabblassung wurde nach zweistündiger Einwirkzeit der Formulierungen über 24 Stunden mit einem Chromameter gemessen.
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| Zu den Arbeitsschwerpunkten von Professor Dr. Claudia Leopold vom Institut für Pharmazie der Universität Hamburg gehören Untersuchungen zur Bioverfügbarkeit von topischen Dermatika. In einem Vortrag bei der 14. GD-Jahrestagung im März 2010 in Berlin machte sie am Beispiel von Betamethason-17-valerat deutlich, dass aus den Ergebnissen solcher Untersuchungen keine voreiligen Schlüsse auf die Bioäquivalenz wirkstoffidentischer Formulierungen gezogen werden dürfen. |
Begrenzte Aussagefähigkeit
des Vasokonstriktionstests
Für beide getesteten Formulierungen wurden bei niedrigen Wirkstoffkonzentrationen gute Korrelationen zwischen den Ergebnissen des Vasokonstriktionstests und der Tape-Stripping-Methode gefunden. Bei höheren Wirkstoffkonzentrationen war dagegen nur mit der Tape-Stripping-Methode eine Differenzierung zwischen der MKT-Formulierung und der Mikroemulsion möglich, während der Vasokonstiktionstest für beide Formulierungen identische Wirkprofile zeigte.
Professor Leopold führte dies darauf zurück, dass mit dem pharmakodynamischen Ansatz des Vasokonstriktionstests bei hohen Wirkstoffkonzentrationen der Rezeptor-Sättigungsbereich erreicht wird. Sie erinnerte daran, dass solche Sättigungsphänomene einer sorgfältigen Auswertung bedürfen. Anderenfalls könne vorschnell der falsche Schluss gezogen werden, Formulierungen mit gleichem Wirkstoffgehalt für bioäquivalent zu erklären.
Leopold favorisiert deshalb für Bioäquivalenzuntersuchungen von topischen Glukokortikoid-Formulierungen an Stelle des Vasokonstriktionstests die Tape-Stripping-Methode. Diese Methode erlaube nicht nur, den Übergang des Wirkstoffes vom Vehikel in das Stratum corneum zu quantifizieren, sondern ermögliche auch in sämtlichen Konzentrationsbereichen eine Differenzierung zwischen unterschiedlichen Formulierungen mit gleichem Wirkstoffgehalt.
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| Abbildung: Mit der Tape-Stripping-Methode gemessene Penetrationsprofile von Betamethason-17-valerat (BMV) aus einer Mikroemulsion (ME) und aus mittelkettigen Triglyceriden (MKT); Wirkstoffkonzentration: 80 Prozent der Sättigungskonzentration; Auftragsdauer: 6 Stunden. |
Keine Bioäquivalenz trotz
gleichen Wirkstoffgehalts
Die vorgestellte Untersuchung zeigte, dass der Wirkstoff Betamethason-17-valerat in beiden getesteten Konzentrationen aus der Mikroemulsion deutlich besser in die Haut penetrierte als aus der MKT-Formulierung. Die Wirkstoffkonzentrationen, die mit der Tape-Stripping-Methode in der Hornschicht gefunden wurden, waren bei der Mikroemulsion rund fünfmal so hoch wie bei der MKT-Formulierung (Abbildung).
Die Untersuchungsergebnisse zeigen ein weiteres Mal, dass die Trägersysteme von topischen Arzneimittelformulierungen die Wirkstoffpenetration in die Haut und damit die therapeutische Wirkung maßgeblich mit beeinflussen. Die aufgezeigten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit bestätigen die Auffassung der Gesellschaft für Dermopharmazie, dass wirkstoffidentische topische Dermatika auch bei gleichem Wirkstoffgehalt nicht ohne Weiteres für substituierbar erklärt werden dürfen.
| Originalarbeit Die Ergebnisse der von Frau Professor Leopold vorgestellten Untersuchung wurden in folgender Originalarbeit publiziert: |
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