Ausgabe 1 (2011)

Bericht von Dr. Claudia Schöllmann, Königswinter
unter Mitarbeit von Andrea Schäffer, Holzkirchen, und Dr. Joachim Kresken, Viersen

Vom 22. bis 24. März 2010 richtete die GD unter der wissenschaftlichen Leitung von Professor Dr. Monika Schäfer-Korting und Professor Dr. Horst Spielmann in Berlin ihre 14. Jahrestagung aus. Das Tagungsprogramm bot den 215 Teilnehmern ein Themenspektrum, das bezüglich seiner Vielfalt Maßstäbe setzte. Im wissenschaftlichen Hauptprogramm sowie in den begleitenden Symposien und Seminaren wurde über zahlreiche Neuigkeiten informiert, die von der Grundlagenforschung bis zur praktischen Anwendung reichten. Biopharmazeutische und dermatopharmakologische Fragestellungen wurden ebenso behandelt wie innovative dermatologische Therapiestrategien und neue Erkenntnisse aus der Dermokosmetik. Vielfalt gab es auch bei den Referenten: Junge Nachwuchswissenschaftler, die aus ihren laufenden Arbeiten berichteten, kamen ebenso zu Wort wie gestandene Universitätsprofessoren.

Welche Schwierigkeiten mit der Auswertung biopharmazeutischer Vergleichsuntersuchungen von wirkstoffidentischen topischen Dermatika verbunden sein können, zeigte eine Untersuchung mit Betamethason-17-valerat-haltigen Formulierungen, die Professor Dr. Claudia Leopold vom Institut für Pharmazie der Universität Hamburg vorstellte. Über die Ergebnisse dieser Untersuchung wurde bereits in DermoTopics, Ausgabe 1/2010, berichtet.

Verbesserte Hautpenetration
durch Nanoemulsionen

„Allerdings sind diese Formulierungen nur metastabil“, gab Klang zu bedenken. An ihrem Institut werde deshalb intensiv daran gearbeitet, die Langzeitstabilität von Nanoemulsionen auf Lecithinbasis zu verbessern. Klang stellte eine Studie vor, in der die Hautpenetration solcher Nanoemulsionen mit inkorporierten Modellsubstanzen unter dem Einfluss weiterer Stabilisatoren, wie Saccharoseestern („Zuckertenside“) oder Cyclodextrinen, sowie des natürlicherweise im Stratum corneum vorkommenden Phytosphingosins untersucht wurde.

Zur Eröffnung des wissenschaftlichen Hauptprogramms der 14. GD-Jahrestagung richtete die Vizepräsidentin der FU Berlin, Professor Dr. Monika Schäfer-Korting, ein Grußwort an die Tagungsteilnehmer. Sie hatte zusammen mit ihrem FU-Kollegen und GD-Vorstandsmitglied Professor Dr. Horst Spielmann die wissenschaftliche Leitung der Tagung übernommen.

Die verwendete Basisformulierung bestand aus einer Ölkomponente, Lecithin, Vitamin E und Wasser. Dazu wurden optional Polysorbat 80, verschiedene Zuckerester und/oder Cyclodextrine eingearbeitet. Es stellte sich heraus, dass sich die Zuckerester und die Cyclodextrine günstig auf die Formulierungseigenschaften und die Stabilität der Nanoemulsionen auswirkten und die Hautpenetration verbesserten.

Phytosphingosin induzierte eine positive Ladung der Teilchen, was ebenfalls die Hautpenetration begünstigte. Positiv geladene Partikel stoßen sich nämlich gegenseitig ab, was der Bildung von Konglomeraten entgegenwirkt und so offenbar die Penetration in die Haut fördert.

Neben gestandenen Hochschulprofessoren kamen bei der 14. GD-Jahrestagung auch mehrere junge Nachwuchswissenschaftler und -wissenschaftlerinnen zu Wort. Dazu gehörte auch Apothekerin Victoria Klang vom Departement für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie der Universität Wien. Sie berichtete über neue galenische und biopharmazeutische Erkenntnisse zu Lecithin-basierten Nanoemulsionen.

Allerdings ging der Zusatz von Phytosphingosin bislang in den meisten Fällen zu Lasten der Langzeitstabilität der Emulsion. Deshalb gebe es, wie Klang resümierte, bei der Stabilisierung von Lecithin-basierten Nanoemulsionen mit Phytosphingosin noch Optimierungsbedarf.

Detektion von Nanopatikeln
mittels ESR-Tomographie

Zur Detektion der Substanzen kann die Elektronenspinresonanz (ESR)-Tomographie eingesetzt werden. Sie liefert hinreichende Informationen über den Verbleib der Nanopartikel nach Applikation auf die Haut sowie über deren Beladungseigenschaften.

Das Berliner Forscherteam nahm vor allem feste Lipidnanopartikel im Größenbereich um 200 Nanometer und so genannte Kern-Multischalen (CMS)-Nanotransporter mit Größen von 20 bis 30 Nanometer unter die Lupe. Beide Partikeltypen wurden mit einer lipophilen (Nilrot) und einer hydrophilen fluoreszierenden Modellsubstanz (Rhodaminrot) beladen.

Mit dem Wissenschafts- und Konferenzzentrum des Seminaris Campus-Hotels in Berlin-Dahlem hatte die GD eine Austragungsstätte für ihre 14. Jahrestagung ausgewählt, die den Tagungsteilnehmern im direkten Umfeld der Freien Universität einen angenehmen Aufenthalt bot.

Bei den festen Lipidnanopartikeln kann der Wirkstoff eingeschlossen oder an der Oberfläche assoziiert sein. CMS-Nanotransporter, die einen komplexeren Aufbau haben, können lipophile Substanzen in den Kern und hydrophile in der Schale einlagern oder umgekehrt.

Die Forscher fanden heraus, dass die getesteten festen Lipidnanopartikel die Penetration der Modellsubstanzen um den Faktor 4 bis 8 und die CMS-Nanotransporter sogar um den Faktor 13 erhöhten. Interessanterweise können nanopartikuläre Trägersysteme auch hydrophile Substanzen, die ansonsten eher schlecht in die Haut penetrieren, in erheblichen Mengen bis in die Epidermis und zu einem geringen Teil sogar bis in die Dermis transportieren.

Zudem wurden mit der ESR-Tomographie, so Küchler, „intensive Interaktionen“ an der Phasengrenze zwischen Haut und pharmazeutischer Formulierung festgestellt. Diese Effekte werden derzeit noch weiter untersucht.

Einsatz von Nanocarriern
zur transkutanen Vakzinierung

Vogt stellte ein aktuelles Projekt vor, das Möglichkeiten untersucht, Nanocarrier als Trägersysteme zum Einbringen von Impfstoffen in die Haut zu nutzen. In ersten Untersuchungsreihen stellte sich heraus, dass der Haarfollikel ein geeigneter Penetrationsweg für solche Trägersysteme ist.

Partikel mit Durchmessern von weniger als 200 Nanometer können in das epifollikuläre Gewebe translozieren und werden dann durch Keratinozyten und antigenpräsentierende Zellen der Haut aufgenommen. Dies geschieht jedoch nur dann, wenn die Hautbarriere vor Applikation der Partikel durch eine Intervention gestört wird und die Haarfollikel durch ein Cyanoacrylate-Skin-Surface-Stripping geöffnet werden.

Dass eine solche Nanopartikel-basierte transkutane Vakzinierung tatsächlich funktioniert, konnte im Rahmen einer Pilotstudie gezeigt werden. In dieser Studie wurden gesunde Probanden und HIV-infizierte Patienten mit kommerziell erhältlichen Grippeimpfstoffen erfolgreich transkutan immunisiert.

Wegweisend war laut Vogt auch die Beobachtung, dass nur bei den transkutan, nicht jedoch bei den intramuskulär immunisierten Kontrollprobanden CD8-Zellen aktiviert wurden. Dies zeige, dass durch die transkutane Immunisierung eine andere Qualität von Immunantwort induziert werden kann, die völlig neue Perspektiven bietet.

Sponsoren der 14. GD-Jahrestagung Birken GmbH, Niefern-Öschelbronn Caesar & Loretz GmbH, Hilden Dermapharm AG, Grünwald Galderma Laboratorium GmbH, Düsseldorf Johnson & Johnson GmbH, Neuss L'Oréal Deutschland GmbH, Düsseldorf Mavig GmbH, München Sanofi Pasteur MSD, Leimen Spirig Pharma Ltd., Egerkingen/Schweiz Stiefel – GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, München

Toll-like-Rezeptoren als
pharmakologische Targets

Eine wichtige Rolle in diesem Zusammenhang spielen die Toll-like-Rezeptoren (TLR). Sie sind als Bestandteile des Immunsystems an der ersten Phase der Abwehr von Entzündungsreaktionen beteiligt. Werden diese Rezeptoren durch Bindung eines Liganden aktiviert, wird durch Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und antimikrobieller Peptide ein Entzündungsprozess in Gang gesetzt.

TLR sind in der Haut weit verbreitet. Keratinozyten, Fibroblasten, antigenpräsentierende Zellen und Melanozyten tragen sie gleichermaßen auf ihrer Oberfläche. Zehn verschiedene Rezeptortypen (TLR 1 bis 10) sind beim Menschen mittlerweile bekannt.

TLR übernehmen nicht nur eine zentrale Rolle in der kutanen Immunabwehr und wirken dabei mit, die Homöostase in der Haut aufrechtzuerhalten, sondern scheinen auch an der Pathogenese von infektiösen und entzündlichen Hauterkrankungen beteiligt zu ein (Tabelle). Dabei können sie entweder übermäßig exprimiert oder aber herunterreguliert sein. Dies eröffnet Möglichkeiten für therapeutische Interventionen.

Weindl warnte aber davor, langfristig in das komplexe System der TLR einzugreifen. „Eine dauerhafte Aktivierung von TLR ist mit einer Überproduktion von proinflammatorischen Zytokinen verbunden und kann deshalb zu systemischen Entzündungsreaktionen führen“, sagte der Wissenschaftler.

Am Beispiel des TLR 7-Agonisten Imiquimod, der zur Behandlung von Basaliomen, aktinischen Keratosen und Feigwarzen eingesetzt wird, erläuterte Weindl, dass durch die bei diesen Erkrankungen erwünschte Hochregulation der proinflammatorischen Immunantwort etwa eine bestehende Psoriasis verschlechtert werden kann. Der Wissenschaftler rät deshalb dazu, Wirkstoffe gegen TLR in topischen Formulierungen so zu entwickeln, dass nur bestimmte Zelltypen selektiv angesteuert werden.

Tabelle: An der Pathogenese von Hauterkrankungen beteiligte Toll-like-Rezeptoren (TLR; nach Weindl)
Erkrankung	Beteiligte TLR
Lepra	1/2
Acne vulgaris	2, (4)
Atopische Dermatitis	2, 9
Psoriasis	2, (4), 5, 7, 9
Lupus erythematosus	3, 7, 8, 9
Sleroderma	4?
Lyme-Borreliose	1/2, 4, 5
Syphilis	2, 4, 5
Orale Kandidose	(2), 4

Einsatz von Permeationsmodellen
in der Industrie

Solche In-vitro-Absortionsstudien werden heute mit vielen topisch applizierten Arzneimitteln durchgeführt, wie nicht-steroidalen Antirheumatika, Virustatika, Antimykotika und Nikotinpflastern. Die Penetrations- beziehungsweise Permeationsrate eines Wirkstoffs hängt jedoch bekanntlich nicht nur von der Wirkstoffkonzentration, sondern auch von der Art und der Zusammensetzung des jeweiligen Trägersystems ab. Dies demonstrierte Zijlstra am Beispiel Diclofenac-haltiger Externa.

Ideal sei es, wenn die Absorptionsstudien durch Untersuchungen zur Verweildauer des Wirkstoffs in der Haut ergänzt würden. Dafür biete sich das Tape-Stripping-Verfahren an. Mit diesem Verfahren konnte beispielsweise gezeigt werden, dass das Virustatikum Penciclovir tiefer in die Haut eindringt als Aciclovir.

Vereinfachung der PDT
durch 5-ALA-Pflaster

Professor Dr. Axel Hauschild von der Universitäts-Hautklinik Kiel stellte ein noch nicht zugelassenes selbstklebendes 5-Aminolävulinsäure-Pflaster (5-ALA-Pflaster) vor, das die photodynamische Therapie (PDT) erleichtern soll. Die PDT mit einem Pflaster sei mit wesentlich geringerem Aufwand verbunden als die bisher übliche PDT mit Cremezubereitungen. Die Handhabung sei einfach und auf eine Vorbehandlung, wie etwa Kürettage, könne verzichtet werden.

In einer klinischen Phase-III-Studie, in die 103 Patienten mit aktinischen Keratosen eingeschlossen waren, wurde die PDT mit dem neuen 5-ALA-Pflaster gegen Placebo getestet. Wie Hauschild berichtete, kam es bei 82 Prozent der Patienten, die das 5-ALA-Pflaster erhalten hatten, nach zwölf Wochen zu einer kompletten Abheilung der Läsionen, jedoch nur bei 19 Prozent der mit Placebo behandelten Patienten.

Noch interessanter waren die von Hauschild präsentierten Daten einer randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie, bei der das 5-ALA-Pflaster gegen Placebo und die etablierte Kryotherapie getestet wurde. In diese Untersuchung wurden 364 Patienten mit aktinischen Keratosen eingeschlossen, bei denen jeweils vier bis acht Läsionen gleichzeitig behandelt wurden.

Bei 89 Prozent der Patienten, die eine PDT mit dem 5-ALA-Pflaster erhalten hatten, waren die Läsionen komplett abgeheilt, während dies nur bei 77 Prozent der Patienten nach Kryotherapie und nur bei 29 Prozent der Patienten nach Placebotherapie der Fall war. Die gefundenen Unterschiede waren statistisch signifikant.

Darüber hinaus kam es unter der PDT wesentlich seltener zu Hypopigmentierungen als unter der Kryotherapie. Dies spiegelte sich auch in der Patientenzufriedenheit wider, die bei der Pflastertherapie deutlich höher war als bei der Kryotherapie.

Ungeklärt sei derzeit noch, ob das Pflaster von den Patienten selbst appliziert werden kann. Zudem müsse noch geprüft werden, inwieweit sich das Verfahren auch zur Flächentherapie bei Feldkanzerisierung sowie zur Behandlung anderer nicht melanozytärer Hautumore, wie Basaliom oder Morbus Bowen, eignet.

Grünteeextrakt zur Therapie
von Genitalwarzen

Der Wirkmechanismus des Extraktes ist noch nicht im Detail geklärt. Bislang konnten eine Hemmung der Keratinozyten-Proliferation und diverse immunmodulierende Effekte nachgewiesen werden.

Die Salbe wird dreimal täglich über maximal 16 Wochen auf die Warzen aufgetragen. In einer klinischen Phase-III-Studie wurde bei mehr als 60 Prozent der behandelten Patienten eine komplette Abheilung aller Warzen und bei über 70 Prozent immerhin eine teilweise Abheilung erreicht.

In nur 6,5 Prozent der Fälle traten die Warzen erneut auf. Die Rezidivrate liegt damit deutlich niedriger als die von Imiquimod und Podophyllotoxin. Ein weiterer Vorteil sei, dass es unter der Behandlung mit dem Phytopharmakon kaum zu Rötungen komme.

Wenn die GD in Berlin ihre Jahrestagung austrägt, ist auch Professor Dr. Wolfram Sterry (links), der Direktor der Dermatologischen Klinik der Charité, stets zu Gast. Bei der 14. GD-Jahrestagung moderierte er zusammen mit Professor Dr. Hans F. Merk, dem Direktor der Universitäts-Hautklinik Aachen, die Vortragssitzung zur Dermatotherapie. Professor Merk stellte außerdem in einem Vortrag die Ergebnisse einer Langzeitstudie zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der sublingualen Graspollen-Immuntherapie vor.

Neue Perspektiven für
die Pruritustherapie

Professor Dr. Sonja Ständer und ihr Team von der Universitäts-Hautklinik Münster führten deshalb mit den zu dieser Arzneistoffgruppe gehörenden Substanzen Fluvoxamin und Paroxetin eine orientierende zweiarmige Proof-of-concept-Studie durch. In die Studie wurden 72 Patienten mit chronischem Pruritus eingeschlossen.

33 Prozent der behandelten Patienten gaben eine sehr gute, 22 Prozent eine gute und 13 Prozent ein schwache juckreizlindernde Wirksamkeit an. Zwischen den beiden Substanzen wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt.

Für Ständer spricht daher vieles dafür, dass SSRI eine Therapiealternative bei chronischem Pruritus darstellen könnten. Allerdings müsse die Behandlungsoption noch in placebokontrollierten Doppelblindstudien überprüft werden.

Langzeitwirksamkeit der
sublingualen Immuntherapie

Wie Professor Dr. Hans F. Merk von der Universitäts-Hautklinik Aachen informierte, basierten die Wirksamkeit und Verträglichkeit dieses Konzeptes lange Zeit nur auf wenigen kurzen Studien. Merk und Mitarbeiter evaluierten die SLIT deshalb in einer multizentrischen Studie über drei Jahre mit einer zweijährigen Nachbeobachtungszeit.

In diese Studie wurden 213 Patienten mit allergischer Rhinitis gegen Gräserpollen (durchschnittliche Krankheitsdauer 13 Jahre) eingeschlossen, die entweder mit SLIT oder mit Placebo behandelt wurden. Bei den Patienten der SLIT-Gruppe ging bereits in der ersten Saison der Score, der sich aus den Komponenten „Symptome“ und „Medikation“ zusammensetzte, um knapp 30 Prozent zurück, während er in der Placebogruppe um knapp 19 Prozent anstieg. Ein qualitativ ähnliches Bild lieferte der reine Symptomenscore.

Die Unterschiede zwischen Verum und Placebo blieben auch in den weiteren beobachteten Saisons erhalten. Die SLIT wurde zudem gut vertragen. Die häufigsten Reaktionen waren leichter bis moderater Juckreiz (55,6 Prozent) oder Brennen im Mundbereich (20,6 Prozent). „Diese Studie an einer großen Patientengruppe belegt die Wirksamkeit und Verträglichkeit der saisonalen SLIT mit einem klinisch relevanten Effekt bereits in der ersten Saison“, fasste Merk zusammen.

Innovative Wirkstoffe
für Dermokosmetika

Wie Schempp berichtete, wurden die Arbeiten seines Teams mit einem flavonoidreichen Trockenextrakt aus Reseda luteola durchgeführt, der einen besonders hohen Gehalt an Luteolin aufweist. Anhand verschiedener In-vitro- und In-vivo-Testsysteme konnten die Wissenschaftler zeigen, dass Luteolin UV-Strahlung absorbiert, ausgeprägte antioxidative Eigenschaften besitzt und antiinflammatorisch wirkt. Der okklusive Patchtest ergab zudem, dass Luteolin gut hautverträglich ist.

Großes Potenzial als Wirkstoffe für Dermokosmetika gegen Hautalterung besitzen die Sphingolipide, wie Dr. Mike Farwick von der Firma Evonik Goldschmidt GmbH in Essen erläuterte. Hergestellt werden die Substanzen durch die Fermentation von Hefen. Dabei entsteht der hautidentische Ceramid-Grundbaustein Phytosphingosin, der durch anschließende Kopplung an Fettsäuren lipophiler und damit penetrationsfähiger gemacht wird.

Durch Kopplung von Phytosphingosin an Salicylsäure wird Salicyloyl-Phytosphingosin gewonnen. Zahlreiche im Arbeitskreis von Farwick durchgeführte In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen haben gezeigt, dass diese Substanz verschiedene Reparatur- und Regenerationsprozesse in der lichtgeschädigten Altershaut positiv beeinflussen kann. Nähere Einzelheiten dazu finden sich in einem gesonderten Bericht: hier...

Kosmetische Effekte
objektivierbar erfassen

Die ausschließlich bei Frauen auftretende Cellulite sei ein rein kosmetisches Problem und keine Krankheit, betonte Bielfeldt. Ihre Behandlung falle deswegen auch in den dermokosmetischen und nicht in den dermatotherapeutischen Bereich. Da für viele im Markt befindliche Produkte eine Wirksamkeit gegen Cellulite ausgelobt wird, untersuchte er mit seinem Team, inwieweit diese Auslobungen einem wissenschaftlichen Wirknachweis genügen.

Als Prüfmethode wurde ein visuelles Verfahren auf der Basis von standardisierten Makrofotos des weiblichen Oberschenkels eingesetzt. Damit lassen sich bereits kleine Verbesserungen des Cellulitebefundes sicher nachweisen. Auch geeignete „Welligkeitsparameter“ und der Oberschenkelumfang können in die Bewertung einbezogen werden. Mit dem Verfahren konnte für einige, aber längst für alle getesteten Präparate eine Wirksamkeit gezeigt werden.

In einem weiteren Vortrag, den er im Rahmen eines Symposiums der GD-Fachgruppe Dermokosmetik hielt, stellte Bielfeldt Methoden zur Objektivierung von Anti-Aging-Effekten vor. Zur reproduzierbaren Erfassung der Hauttrockenheit sei zum Beispiel die konfokale Ramanspektroskopie gut geeignet. Die Methode biete nicht nur die Möglichkeit, Wasserprofile in der Epidermis zu messen, sondern auch Hautfeuchtigkeitsparameter wie Lactat und Harnstoff zu quantifizieren. Zudem könne mit der konfokalen Reflektionsmikroskopie der Papillenindex als Maß für den Versorgungszustand der Epidermis gemessen werden.

Für die Faltenmessung stehe mit der Streifenprojektion ein berührungsfreies In-vivo-Verfahren zur Verfügung. Mit dieser Technik lassen sich bereits Abflachungen der Fältchen in einer Größenordnung von fünf Prozent sicher registrieren. Die Abmilderung von Pigmentflecken schließlich sei mit farbmetrischen und bildanalytischen Verfahren zu quantifizieren.

Vielfältiges Programm von
beeinduckender Qualität

Zudem zeigte sich Korting von der inhaltlichen Qualität der Vorträge beeindruckt. Die zahlreichen Diskussionsbemerkungen und Nachgespräche hätten deutlich gemacht, dass die behandelten Themen wohl richtig ausgewählt worden seien. Auch habe der interdisziplinäre Ansatz der Tagung wieder zum gegenseitigen Verständnis von Fachleuten verschiedener Professionen und Einrichtungen beigetragen.

Abschließend sprach Korting den Organisatoren, den Referenten und Vorsitzenden, den wissenschaftlichen Tagungsleitern sowie dem Team des Tagungsbüros unter der Leitung von Anne Kresken seinen Dank für die perfekte Vorbereitung und Durchführung der Tagung aus. Zudem dankte er den Sponsoren und Ausstellern für ihre großzügige finanzielle Unterstützung, ohne die eine Tagung diesen Ausmaßes nicht durchführbar gewesen wäre.

Zusammenfassungen der Vorträge, die bei der 14. GD-Jahrestagung gehalten wurden, stehen unter der Website www.gd-online.de, Rubrik Veranstaltungen, zum kostenlosen Download hier zur Verfügung.

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