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GD — Gesellschaft für Dermopharmazie e.V.

   
 

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  Ausgabe 1 (2003)

Autorenbeitrag
Jean Krutmann*
Targets für Repair-Präparate gegen Photoaging


*Vortrag anlässlich des GD-Symposiums "Wirkungen von Dermokosmetika" in Düsseldorf am 17. Oktober 2001


Einleitung

Ultraviolette Strahlung hat eine Reihe von gesundheitsschädlichen Wirkungen auf die menschliche Haut. Eine chronische und möglicherweise auch eine akute UV-Bestrahlung erhöhen das Hautkrebsrisiko, und zwar sowohl für Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome als auch für das maligne Melanom. Darüber hinaus führt UV-Bestrahlung zu einem beschleunigten und vorzeitigen Hautalterungsprozess, der durch Faltenbildung sowie ein trockenes und dünnes Aussehen der Haut und das gehäufte Auftreten von seborrhoischen Keratosen (Alterswarzen) charakterisiert ist (Abbildung 1).

Die deutlich erhöhte Lebenserwartung, die zunehmende Freizeit sowie die damit einhergehende ständig zunehmende UV-Strahlenbelastung der menschlichen Haut durch natürliches Sonnenlicht oder durch künstliche Bestrahlungsquellen haben dazu geführt, dass der Bedarf an Strategien, mit denen die menschliche Haut effektiv gegen die o. g. gesundheitsschädlichen Wirkungen geschützt werden kann, deutlich zugenommen hat.


So ist es in den letzten Jahren zur Entwicklung technologisch außerordentlich hochentwickelter Sonnenschutzmittel gekommen, die Kombinationen aus unterschiedlichen physikalischen und chemischen UV-Filtern beinhalten. Es hat sich gezeigt, dass diese Sonnenschutzpräparationen sehr effektiv sind, insbesondere dann, wenn sie eingesetzt werden, um eine Sonnenbrandreaktion zu verhindern. In letzter Zeit wird jedoch zunehmend kontrovers diskutiert, inwieweit UV-Filter auch gegen andere gesundheitsschädliche Wirkungen, neben einer Sonnenbrandreaktion, zu schützen vermögen.

Die Antwort auf diese Frage scheint komplex zu sein und hängt wesentlich davon ab, welcher biologische Endpunkt in der menschlichen Haut für den Nachweis der Schutzwirkung herangezogen wird. So ist es in der Tat so, dass Sonnenschutzmittel, die gegen einen Sonnenbrand schützen, die menschliche Haut auch gegen andere gesundheitsschädliche Wirkungen zu schützen vermögen, aber diese Schutzwirkung kann besser, gleich oder auch schlechter sein als die, die für die Verhinderung des Sonnenbrandes beobachtet wurde. Zudem ist kritisch anzumerken, dass für wesentliche biologische Endpunkte, wie z. B. die Verhinderung der Hautkrebsentstehung oder die Verhinderung der Lichtalterung bis vor kurzem keinerlei in-vivo Methoden zur Verfügung standen, die es erlaubt hätten, die Effektivität von Sonnenschutzmitteln zu überprüfen. Dies hat zu einer Situation geführt, in der aus dermatologischer Sicht der regelmäßige Gebrauch von UV-filterhaltigen Sonnenschutzmitteln der Allgemeinheit empfohlen werden sollte, und zwar als die beste zur Zeit verfügbare photoprotektive Strategie (neben dem Tragen von Kleidung sowie der Meidung intensiver Sonnenbestrahlung). Gleichzeitig ist es aber wichtig zu begreifen, dass Sonnenschutzmittel keineswegs perfekt sind. Daher wurden und werden zur Zeit zahlreiche aktive Ingredienzien entwickelt, die in Kombination oder zusätzlich zu UV-Filtern eingesetzt werden, um die Schutzwirkung konventioneller Sonnenschutzmittel zu verstärken. Darüber hinaus ist es kürzlich erstmals gelungen, neue Testmodelle zu entwickeln, die es erlauben, die Effektivität von UV-Filtern und aktiven Ingredienzien hinsichtlich einer Photoprotektion gegen Photoaging kritisch zu evaluieren. Im Folgenden wird diese Entwicklung exemplarisch am Beispiel der Anwendung von topisch applizierten DNS-Reparatur-Enzymen zur Verhinderung UVB-induzierter Hautschäden und der Entwicklung eines neuen, kombinierten in-vitro und in-vivo Testsystems zur Messung der Wirksamkeit von UV-Filtern, Antioxidantien und ausgewählten aktiven Substanzen zum Schutz der menschlichen Haut gegenüber einer durch UVA-Strahlung hervorgerufenen Lichtalterung illustriert.

UVB-Photoprotektion mittels
topisch applizierter DNS-Reparatur-Enzyme


Die Induktion von Photoprodukten in der DNS epidermaler Zellen ist gesundheitsschädlich. Von besonderer Bedeutung sind in diesem Zusammenhang Zyklobutanpyrimidindimere (Abbildung 2).


Es wird heute davon ausgegangen, dass die Bildung von Dimeren in der menschlichen Haut eine wesentliche Rolle spielt bei der Auslösung von Hautkrebs. So finden sich in UVB-induzierten Hauttumoren Mutationen in Tumorsuppressor-Genen, die auf die Generation von Zyklobutanpyrimidindimeren zurückgeführt werden können. Zudem mehren sich die Hinweise, dass diese DNS-Photoprodukte auch durch die Unterdrückung des Hautimmunsystems zur Hautkrebsentstehung beitragen, in dem hierdurch das unkontrollierte Wachstum von transformierten Zellen ermöglicht wird. Daher sind Strategien, die sich auf die rasche Beseitigung von UVB-induzierten Dimeren in der menschlichen Haut richten, von überragender Bedeutung für eine effektive Photoprotektion der menschlichen Haut. Konventionelle Sonnenschutzmittel sind in dieser Hinsicht jedoch ausschließlich prophylaktischer Natur und de facto nutzlos, wenn die DNS-Schäden erst einmal entstanden sind. Wir haben daher kürzlich in Kooperation mit der Firma AGI Dermatics aus Freeport, New York, USA untersucht, inwieweit es möglich ist, UVB-induzierte DNS-Schäden in der menschlichen Haut zu reparieren, indem auf das bestrahlte Hautareal topisch DNS-Reparatur-Enzyme aufgetragen werden. In diesen Untersuchungen verwendeten wir das DNS-Reparatur-Enzym Photolyase, das spezifisch Zyklobutanpyrimidindimere in ihre ursprüngliche DNS-Struktur zurückführt, nachdem es photoreaktivierendem (= sichtbarem) Licht ausgesetzt wurde. Die Photolyase wurde in biologisch-aktiver Form in Liposome inkorporiert. Es zeigte sich, dass durch die topische Applikation von photolyasehaltigen Liposomen auf UVB-bestrahlte menschliche Haut und eine anschließende Bestrahlung mit photoreaktivierendem Licht die Zahl der UVB-induzierten Dimere um ca. die Hälfte reduziert werden konnte (Abbildung 3).


Diese partielle Reparatur war funktionell relevant, denn hierdurch konnten immunprotektive Wirkungen erzielt werden. So war es möglich, in Individuen, die allergisch gegen Nickelsulfat waren, die UVB-induzierte Hemmung der Auslösephase der zellvermittelten Immunantwort gegen Nickelsulfat zu überwinden, indem nach der UVB-Bestrahlung das bestrahlte Hautareal topisch mit photolyasehaltigen Liposomen behandelt wurde (Abbildung 4).


Diese und weitere Untersuchungen weisen daraufhin, dass es grundsätzlich möglich ist, durch die topische Applikation von DNS-Reparatur-Enzymen auf die menschliche Haut eine effektive Protektion gegenüber UVB-induzierten gesundheitsschädlichen Wirkungen zu erzielen. Dieser neuartige photoprotektive Ansatz unterscheidet sich grundlegend von der konventionellen Photoprotektion durch die Fähigkeit, UVB-induzierte DNS-Schäden zu beseitigen, nachdem sie aufgetreten sind. Ein derartiger Ansatz ist daher ideal als After-Sun Strategie geeignet, z. B. in Kombination mit konventionellen Sonnenschutzmitteln um gleichzeitig Photoprotektion und Restauration zu erzielen. In der Tat ist seit einigen Monaten auf dem deutschen Markt ein After-Sun Präparat erhältlich, das Liposome enthält, die mit biologisch-aktiver Photolyase gefüllt sind. Zur Zeit durchgeführte Untersuchungen lassen vermuten, dass dieser neuartige photoprotektive Ansatz auch geeignet ist, die durch UVB-Strahlung hervorgerufene vorzeitige und beschleunigte Alterung der menschlichen Haut, insbesondere die Aktivierung der sogenannten Matrixmetalloproteinasen zu verhindern.

Mitochondriale DNS-Mutationen


Ein neuartiger in-vitro/in-vivo Biomarker, um die Schutzwirkung gegen Lichtalterung zu evaluieren

Neben der UVB-Strahlung ist auch die UVA-Strahlung für das Entstehen von Hautkrebs sowie für die Lichtalterung verantwortlich. UVB- und UVA-Strahlen unterscheiden sich hinsichtlich ihrer photophysikalischen Eigenschaften und dringen in einem unterschiedlichen Ausmaß in die menschliche Haut ein. Die kurzwellige UVB-Strahlung wird überwiegend in der Epidermis absorbiert, während die langwellige UVA-Strahlung tiefer in die Haut eindringt und sowohl mit epidermalen Zellen als auch mit dermalen Fibroblasten zu interagieren vermag.

Neuere Untersuchungen aus unserem Labor weisen daraufhin, das eine direkte Interaktion von UVA-Strahlung mit dermalen Fibroblasten von herausragender Bedeutung für die Lichtalterung der menschlichen Haut ist. So konnten wir einen neuen Mechanismus identifizieren und beschreiben, durch den UVA-Strahlung die Lichtalterung in der menschlichen Haut auslöst, indem sie in dermalen Fibroblasten Veränderungen auf der Ebene der mitochondrialen DNS hervorruft. So besteht heute kein Zweifel mehr, dass Mutationen in der mitochondrialen DNS von größter Wichtigkeit für den Lichtalterungsprozeß der menschlichen Haut sind. Mehrere unabhängige Studien haben zweifelsfrei gezeigt, dass chronisch-lichtgeschädigte Haut eine deutlich höhere Mutationsfrequenz der mitochondrialen DNS hat, als lichtgeschützte Haut (Abbildung 5).


Kürzlich gelang es zudem erstmals in unserem Labor zu beweisen, dass solare UVA-Bestrahlung in der Lage ist, die Bildung von mitochondrialen DNS-Mutationen zu induzieren. Dies war zum einen in einem in-vitro Modell möglich, in dem kultivierte menschliche dermale Fibroblasten repetitiv mit niedrigen UVA-Dosen bestrahlt wurden (Abbildung 6).


In einem vergleichbaren Ansatz gelang es zudem erstmals, durch eine repetitive UVA-Bestrahlung, die der in einem zweiwöchigen Urlaub erfolgenden UVA-Strahlenbelastung vergleichbar ist, in zuvor lichtgeschützter menschlicher Haut ausgewählte mitochondriale DNS-Mutationen zu generieren. Interessanterweise zeigte sich, dass nach Induktion diese mitochondrialen Mutationen auch noch 18 Monate nach Beendigung der Bestrahlung in einem deutlich erhöhten Maße nachgewiesen werden konnten. Dies zeigt, dass mitochondriale DNS-Mutationen eine Gedächnisfunktion in der menschlichen Haut ausüben und in der Vergangenheit erfahrene aktinische Schädigungen des Gewebes anzuzeigen vermögen. Unter Verwendung dieses kombinierten in-vitro/in-vivo-Testmodelles gelang es uns zudem, kürzlich erstmals die Wirksamkeit von Sonnenschutzmitteln, Anitoxidantien und aktiven Ingredienzien hinsichtlich der Protektion gegenüber einer Lichtalterung der menschlichen Haut nachzuweisen. So zeigte sich, dass Breitspektrum Sonnenschutzmittel, die sowohl im UVB- als auch im UVA-Bereich filtern, in der Lage sind, die Generation von mitochondrialen DNS-Mutationen in-vivo in der menschlichen Haut zu verhindern. Weiterführende mechanistische Studien haben zudem ergeben, dass die UVA-induzierte Generation mitochondrialer DNS-Mutationen auf der Generation von oxidativem Stress beruht. Insbesondere der Bildung von Singulett-Sauerstoff scheint in diesem Zusammenhang eine besonderer Bedeutung zuzukommen und entsprechend konnte die Bildung dieser DNS-Schäden durch eine Reihe von Antioxidantien effektiv verhindert werden. Es ist davon auszugehen, dass dieses in-vitro und in-vivo Testmodell außerordentlich nützlich sein wird, um kosmetische Behauptungen hinsichtlich der Protektion der menschlichen Haut gegen Lichtalterung kritisch zu evaluieren. Darüber hinaus eignet es sich, um nach neuen aktiven Substanzen zu suchen, mit denen es möglich sein könnte, mitochondriale DNS-Mutationen zu verhindern oder vielleicht sogar bestehende Mutationen zu reparieren.

Autor

Universitäts-Professor Dr. med. Jean Krutmann



Klinische und Experimentelle Photodermatologie, Hautklinik, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, und Institut für umweltmedizinische Forschung gGmbH an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf



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