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GD — Gesellschaft für Dermopharmazie e.V.

   
 

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  Ausgabe 2 (2001)

Mitteilungen der GD
GD-Stellungnahme
Podophyllin oder Podophyllotoxin zur Behandlung von Genitalwarzen

Genitalwarzen, auch Feigwarzen oder Condylomata acuminata genannt, stellen genitoanale Infektionen durch humane Papillomviren (HPV) dar. Genitale HPV-Infektionen zählen gegenwärtig zu den häufigsten sexuell übertragenen Erkrankungen. Zur Behandlung werden seit den 40er Jahren Podophyllin-haltige Rezepturen eingesetzt. Podophyllin ist jedoch ein schlecht definiertes Rohprodukt, das bei topischer Applikation ein erhebliches Toxizitätspotential aufweist. Als Alternativen stehen Podophyllotoxin-haltige Fertigarzneimittel zur Verfügung, deren Wirksamkeit und Verträglichkeit in klinischen Studien gesichert wurde.

Es ist anzunehmen, dass etwa ein Prozent aller sexuell aktiven Erwachsenen in hochindustrialisierten Ländern in der Zeit der höchsten sexuellen Aktivität zwischen dem 15. und 45. Lebensjahr Genitalwarzen aufweisen. Seit 1942 wird mit Podophyllin-Extrakt ein pflanzliches Mittel aus dem Bereich der magistralen Rezeptur zur örtlichen Behandlung eingesetzt. In der neuesten, 1995 erschienenen Ausgabe des führenden Lehrbuchs der Dermatologie und Venerologie in Deutschland (1) wird an mehreren Stellen auf Podophyllin-Zubereitungen eingegangen, speziell auf Podophyllin-Tinktur, wobei im allgemeinen Teil sogar herausgestellt wird, dass alkoholische Grundlagen generell „besondere Bedeutung besitzen“... „bei der Anwendung von Podophyllin“. Als Verordnungsmöglichkeit wird eine spezielle Rezeptur aufgeführt (siehe Kasten auf Seite 5). Als Indikationen werden neben weiteren, wie etwa aktinischen Keratosen, Condylomata acuminata angeführt.

Auch in der ausdrücklich auf die neueste deutsche Auflage verweisenden englischen Ausgabe des erwähnten Lehrbuchs aus dem Jahre 2000 (2) wird von einer 10- bis 25-prozentigen Podophyllin-Zubereitung auf alkoholischer Grundlage gehandelt. Das verbreitete „Therapielexikon der Dermatologie und Allergologie“ (3) definiert „Podophyllin“ als „alkoholischer Extrakt aus den Rhizomen von Podophyllum peltatum“ und spricht von einem „Mittel der Reserve zur Therapie von Condylomata acuminata“. Drei als magistrale Rezepturen bezeichnete Zubereitungen werden aufgeführt, nämlich Podophyllin-Tinktur (siehe Kasten auf Seite 5), Podophyllin-Lack und Podophyllin-Spiritus
20 Prozent.

In dem Werk „Rationelle dermatologische Rezeptur. Grundlagen und kommentierte Rezeptursammlung aus DAB, DAC, NRF und mit Preiskalkulation“ (4) findet sich Podophyllin nur erwähnt im Rahmen einer so genannten Kompatibilitätstabelle der Firma Schering für Neribas-Präparate; hier wird die Möglichkeit angeführt, eine 20-prozentige Podophyllin-Zubereitung auf Basis der Neribas-Fettsalbe herzustellen. In dem kürzlich über die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) von der einschlägigen Fachgesellschaft, nämlich der Deutschen STD-Gesellschaft, der Öffentlichkeit übergebenen Leitlinie (www.awmf-online.de) wird ausgeführt: „Wegen Toxizitätsproblemen und einer vergleichsweise niedrigen Wirksamkeit kann heute Podophyllin nicht mehr zur Therapie genitaler Warzen empfohlen werden.“ Alternativ wird unter anderem auf 0,15-prozentige Podophyllotoxin-Creme sowie 0,5-prozentige Podophyllotoxin-Lösung verwiesen.

Der vor die Therapieentscheidung bei einem Patienten mit Condylomata acuminata gestellte behandelnde Arzt sieht sich somit durchaus unterschiedlichen Vorschlägen zur Behandlung konfrontiert. Im rechtlichen Kontext wird es empfehlenswert sein, sofern Podophyllin eingesetzt werden soll, den Patienten darüber aufzuklären, dass dies mit einer einschlägigen Leitlinie im Widerspruch steht und warum im Einzelfall gegebenenfalls die Entscheidungsmodalität getroffen wurde. Im tatsächlichen Kontext erscheint es sinnvoll, sich mit den verfügbaren Informationen zu Podophyllin versus Podophyllotoxin bei Genitalwarzen zu befassen. Dabei gilt es insbesondere, die folgenden Aspekte zu berücksichtigen:

Podophyllum-Harz kann grundsätzlich aus unterschiedlichen Podophyllum-Arten gewonnen werden, wobei im arzneilichen Zusammenhang Material von Podophyllum peltatum Verwendung finden soll und grundsätzlich unter dem Aspekt der Verfügbarkeit – entgegen anders lautenden Informationen – auch verfügbar ist. Podophyllum-Harz ist aber schlecht in Wasser löslich und in dem auch verwendeten Lösungsmittel Ethanol nur begrenzt. Nach Auffassung des Redaktionsgremiums des Neuen Rezeptur-Formulariums (NRF) „kann ein Anteil bis etwa 2,5 % des Stoffes unlöslich bleiben“ (www.pharmazeutische-zeitung.de/Podophyllin.htm). Damit gehört Podophyllin-Lösung in der dermatologischerseits erwogenen Zusammensetzung im gegebenen Zusammenhang (20- bis 25-prozentig) zu den instabilen Mitteln. Grundsätzlich stellt Stabilität aber einen Grundanspruch in Sachen Qualität bei Topika dar.

Bei den Stellungnahmen der GD handelt es sich um offizielle Positionspapiere der Gesellschaft, die von den Fachgruppen oder anderen Experten der GD erarbeitet und vom Vorstand der GD zur Veröffentlichung freigegeben wurden.

Podophyllin als wirksamer Anteil der in Rede stehenden Tinkturen ist darüber hinaus ein schlecht definiertes Rohprodukt. Neben dem als aktives Prinzip aufgefassten Lignan Podophyllotoxin besteht Podophyllin aus einer Reihe weiterer Substanzen. Unter ihnen befinden sich Querzetin und Kaempherol. Die Anteile in der Trockenzubereitung liegen bei etwa drei beziehungsweise sechs Prozent, der Podophyllotoxin-Anteil im Vergleich bei etwa 13 Prozent.

Querzetin gilt als Mutagen in Bakterien und Insekten, Kaempherol desgleichen, zudem in Säugerzellen in vitro. Eine kanzerogene Wirkung dieser Flavonoide gerade bei bestehender Papillomvirus-Infektion wird vor dem Hintergrund von Tierexperimenten diskutiert (5).
Podophyllin weist nicht nur bei der früher üblichen Anwendung per os als Laxans, sondern auch bei topischer Applikation ein erhebliches Toxizitätspotential auf. So wurde 1954 über eine 18-jährige Frau berichtet, die einen Tag nach Applikation einer 25-prozentigen Podophyllin-Salbe bei Genitalwarzen bewusstlos wurde und wenige Tage später verstarb. 1972 wurde über eine Totgeburt bei einer 17-jährigen Graviden berichtet, nachdem zehn Tage zuvor örtlich 25-prozentige Podophyllin-Lösung in Benzoe-Tinktur bei vulvären Condylomata acuminata angewendet worden war. 1980 wurde im ähnlichen Behandlungskontext über eine teratogene Wirkung berichtet, es wurden bei dem Kind Hautanhänge (skin tags) und Missbildungen der Hand beobachtet. Das deckt sich mit dem Missbildungsbild, das nach systemischer Zufuhr Podophyllin-haltiger Abmagerungstabletten in der Schwangerschaft gesehen worden ist (6).

Als obsolet geltende Podophyllin-haltige Rezepturen (aus 1, 3)

Rp.

Podophyllini
Spirit absol. ad
MDS Podophyllintinktur

Nicht mehr als 7 cm² Hautoberfläche behandeln.


12,5
50,0
25 %ig


Rp.

Podophyllin
Ethanol 96%ig

5,0/25,0
ad 100,0

Alternativ zu Podophyllin-Zubereitungen stehen seit neuerer Zeit Podophyllotoxin-haltige Fertigarzneimittel zur Verfügung, deren Wirksamkeit und Verträglichkeit in kontrollierten Studien gesichert worden ist. Dies geht nicht zuletzt auf die Initiative von von Krogh zurück. Die klinische Wirksamkeit etwa einer 0,5-prozentigen Podophyllotoxin-Lösung ist nicht nur im Vergleich zu Plazebo unzweifelhaft belegt (7), es ist sogar die Überlegenheit einer entsprechenden Zubereitung gegenüber 20-prozentiger Podophyllin-Zubereitung gezeigt worden (8). Derartige Podophyllotoxin-Zubereitungen wurden nicht nur im Rahmen der klinischen Studien gut verträglich gefunden, es konnte anders als bei Podophyllin-Zubereitungen für Podophyllotoxin auch eine sehr geringe systemische Verfügbarkeit des Wirkstoffes durch Serumspiegel-Untersuchungen aufgezeigt werden (9).

Derzeit stehen in Deutschland zwei Podophyllotoxin-haltige Fertigarzneimittel zur Verfügung: Condylox® Lösung mit fünf Milligramm Podophyllotoxin auf einen Milliliter Grundlage aus Ethanol, Milchsäure, Natriumlactat sowie Wartec® Creme 0,15 Prozent mit 7,5 Milligramm Podophyllotoxin auf fünf Gramm Grundlage. Condylox® Lösung ist bei bestimmten Gegenanzeigen indiziert für „kleine umschriebene, nicht entzündete Feigwarzen bei Männern im äußeren Genitalbereich“, Wartec® Creme bei entsprechenden Läsionen bei Männern und Frauen. Grundsätzlich ist im übrigen auch die Wirksamkeit von entsprechenden offizinellen Mitteln Evidenz-basiert (10).

Tabelle:
Gegenüberstellung wichtiger Eigenschaften von Podophyllin- und Podophyllotoxin-Zubereitungen

Podophyllin-Zubereitung

  Podophyllotoxin-Zubereitung

Begrenzt definierte Zubereitung fraglicher Stabilität

  Standardisierte Zubereitung gesicherter Stabilität
Unterschiedliche örtliche Verträglichkeit

  Gute örtliche Verträglichkeit
Erhebliches Risiko unerwünschter systemischer Wirkungen

  Minimales Risiko unerwünschter systemischer Wirkungen (ausserhalb der Schwangerschaft)

Anwendung durch den Arzt   Selbstbehandlung möglich

In Modifikation von Angaben von Webb und King (11) lassen sich wesentliche Charakteristika von Podophyllin- und Podophyllotoxin-Zubereitungen gegenüberstellen (Tabelle). Eine umfassende Nutzen-Risiko-Bewertung vergleichender Art bezüglich offizinellen Podophyllin-Zubereitungen und Fertigarzneimitteln sowie womöglich auch Mitteln der magistralen Rezeptur mit Podophyllotoxin legt nahe, zumindest im Regelfall auf die Anwendung von Podophyllin-Zubereitungen zu verzichten. Eine etwaige Anwendung von Podophyllin-Zubereitungen bei Genitalwarzen setzt die Sicherstellung einer umfassenden Patientenaufklärung seitens des behandelnden Arztes und des abgebenden Apothekers jedenfalls unzweifelhaft voraus.

Literatur

(1) Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH: Dermatologie und Venerologie. Springer, Berlin, 1995
(2) Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WHC: Dermatology. Springer, New York, 2000
(3) Altmeyer P: Therapielexikon der Dermatologie und Allergologie. Springer, Berlin, 1998
(4) Garbe C, Reimann H, Sander-Bähr C: Rationelle dermatologische Rezeptur. Grundlagen und kommentierte Rezeptursammlung aus DAB, DAC, NRF und mit Preiskalkulation. Thieme, Stuttgart; GOVI, Eschborn, 1998
(5) Petersen CS, Weismann K: Querzetin and Kempherol: An argument against the use of podophyllin? Genitourin Med, 71, 92-93, 1995
(6) Hausen BM: Podophyllinbehandlung während der Schwangerschaft. Hautarzt, 34, 477-479, 1983
(7) Greenberg MD et al.: A double blind, randomized trial of 0,5 percent podofilex and placebo for the treatment of genital warts in women. Obstetr Gynecol, 77, 735-739, 1991
(8) Edwards A et al.: Podophyllotoxin 0,5 percent v podophyllin 20 percent to treat penile warts. Genitourin Med, 64, 263-265, 1988
(9) von Krogh E: Podophyllotoxin in Serum: adsorption subsequent to three-day repeated application of a 0,5 percent ethanolic preparation on condylomata acuminata. Sex Transm Dis, 9, 26-33, 1982
(10) Syed TA et al.: Topical 0,3 % and 0,5 % podophyllotoxin cream for self-treatment of condylomata acuminata in women. A placebo-controlled, double blind study. Dermatology, 189, 142-145, 1994
(11) Webb DG, King SJ: Management of external genital warts: a comparison of podophyllin and podophyllotoxin. Pharmaceut J., 252, 291-293, 1994


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