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Ausgabe 3 (2001) |
Dermatotherapie
Dermatotherapeutikum am Horizont
Infliximab
Bis heute besteht Bedarf an hochwirksamen und gut verträglichen Medikamenten gegen Erkrankungen des chronisch-entzündlichen Formenkreises. Neue Therapieansätze ergeben sich aus den zunehmenden molekularbiologischen Kenntnissen über die Ursachen von Entzündungsprozessen. So wurde mit dem chimären monoklonalen Antikörper Infliximab ein Wirkstoff gefunden, der das zentrale cytotoxische und proinflammatorische Cytokin TNF-a inaktiviert. Infliximab wurde inzwischen zur Behandlung des Morbus Crohn und zur Rheumatherapie zugelassen. Vielversprechende Therapieergebnisse wurden in klinischen Erprobungen bei schwerer therapieresistenter Psoriasis gefunden.
Das Cytokin TNF-a kann an zwei Typen von Rezeptoren binden, die sowohl löslich als auch membranständig vorliegen. Die Konformationsänderung bei der Anlagerung von TNF-a leitet zahlreiche cytotoxische Prozesse ein. Hierzu zählen die Auslösung von Apoptose oder Nekrose der Zielzellen sowie die Induktion von Enzymen, Interleukinen, Interferon-ß und anderen Mediatoren, die wiederum Makrophagen, eosinophile Granulozyten sowie B- und T-Lymphozyten aktivieren. Im rheumatischen Prozeß kann dies zum entzündlichen Dauerangriff auf Gelenkknochen und –knorpel mit nachfolgenden Verdickungen und Verhärtungen des Synovialgewebes führen, beim Morbus Crohn zu transmurinen Entzündungen der Darmwand mit Fistelbildung.
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Die europäische Zulassungsbehörde EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) erteilte im August 1999 die Zulassung für Infliximab (Remicade®, Essex Pharma) zur Behandlung des Morbus Crohn, und zwar für die akute Erkrankung mit oder ohne Fistelbildung. Im Juni 2000 erging die Zulassung für niedriger dosiertes Infliximab zur Rheumatherapie, allerdings nur in Kombination mit Methotrexat. Für beide Indikationen muss die Voraussetzung erfüllt sein, dass schwere Krankheitsverläufe mit gesicherter Diagnose vorliegen, bei denen die Therapie mit zwei herkömmlichen Pharmaka versagt hat.
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Beim Infliximab handelt es sich um einen chimären monoklonalen Antikörper, der zu 75 Prozent, inklusive der ganzen Fc-Region, aus menschlichem Immunglobulin G1 (IgG1) besteht. Bei den verbleibenden 25 Prozent handelt es sich um IgG der Maus mit der TNF-a-Bindungsstelle am Fab-Teil. Während dieser murine Teil die hohe Affinität zu TNF-a vermittelt, sorgt der menschliche für eine geringe Immunantwort und somit eine hohe Verträglichkeit und lange Verweildauer des Antikörpers. Infliximab bindet und neutralisiert sowohl gelöstes als auch bereits mit seinem Rezeptor wechselwirkendes TNF-a. Die Interaktion mit dem Rezeptor und die nachfolgenden Entzündungsprozesse finden somit nicht mehr statt (Abbildung).
Es ist nicht unwahrscheinlich, dass Infliximab in naher Zukunft auch für chronisch-entzündliche Erkrankungen der Haut zugelassen werden könnte. Zunächst beobachtete man die Effekte von Infliximab bei Hautkrankheiten, die mit den oben beschriebenen inneren Erkrankungen assoziiert sind. Dabei handelt es sich um die psoriatische Arthritis, die durch Morbus Crohn bedingte Psoriasis sowie um Pyoderma gangraenosum. In psoriatischen Plaques und in den oberen Schichten der durch Pyoderma gangraenosum entzündeten und destruierten Haut finden sich abnorm hohe Spiegel von TNF-a. Es wird zunächst von den durch die Primärerkrankung überaktiven Immunzellen sezerniert, im späteren Krankheitsverlauf auch von Keratinozyten, deren Teilungsrate, Migration und Sekretion dramatisch ansteigt. Liegt TNF-a in hohen Mengen in den Geweben vor, initiiert es die beschriebenen entzündlich-nekrotischen Folgereaktionen.
Bei Patienten mit Morbus Crohn fiel den behandelnden Ärzten zunächst auf, dass Infliximab-Infusionen auch die Hautschäden durch assoziierte Psoriasis beziehungsweise Pyoderma gangraenosum milderten. Diese Besserung ging mit der Abnahme der Fisteln im Darmbereich einher. Bislang sind jedoch noch keine klinischen Studien zu diesem Phänomen erfolgt. Weiter vorangeschritten ist die Forschung zur psoriatischen Arthritis. Zwei klinische Untersuchungen mit jeweils sechs Patienten zeigten, dass auch hier die inneren und äußeren Symptome gleichermaßen abnehmen. Der psoriatischen Arthritis kommt eine Schlüsselfunktion zu, da durch die Verbesserung des Krankheitsverlaufes die Anwendung von Infliximab auch bei der reinen, nicht mit einer Arthritis assoziierten Psoriasis vulgaris Interesse fand.
Britische Dermatologen behandelten zwei Patienten mit einer einmaligen Infliximab-Infusion von fünf Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht. Beide Personen waren um die sechzig Jahre alt und litten seit ihrer Kindheit unter schwerer therapieresistenter Schuppenflechte. Zum Zeitpunkt der Studie erhielten sie zwanzig Milligramm Methotrexat pro Woche, das die Symptome nur unwesentlich milderte und im Studienverlauf weiter verabreicht wurde. Drei Tage nach der Gabe von Infliximab trat eine erste Besserung ein, die sich nach drei Wochen in einer Abnahme des PASI-Scores (Psoriasis Area and Severity Index) von Werten um dreißig auf drei manifestierte. Bei Weiterbehandlung mit Methotrexat erfolgte der Rückfall erst nach fünf Monaten und konnte durch eine zweite Infliximab-Infusion wieder aufgehoben werden.
Die Behandlung in den bereits zugelassenen Indikationen wird mit einer Erstinfusion von drei Milligramm pro Kilogramm über zwei Stunden durchgeführt. Zwei zusätzliche Infusionen folgen nach zwei und sechs Wochen. Danach wird in achtwöchigen Intervallen weiter behandelt. Zu beachten ist die Vermeidung längerer therapiefreier Intervalle, die bei einer neuen Infusion Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ auslösen könnten. Auch müssen die Patienten während der Therapie engmaschig überwacht werden, um potentielle Nebenwirkungen zu vermeiden. Das Auftreten von Lymphomen am Therapieanfang konnte bei der Überprüfung an großen Kollektiven nicht auf Infliximab zurückgeführt werden. Es mahnt aber zur Vorsicht, ebenso wie die Ausbildung von antinukleären Antikörpern, die sich nur unbefriedigend erklären lässt.
Ferner erkrankten in den USA, wo Infliximab schon ein Jahr länger Anwendung findet, einige Patienten an Tuberkulose. Zusammen mit den auch in Deutschland beobachteten bakteriellen Infektionen des Respirationstraktes und der Senkung von Monozyten im peripheren Blut deutet das auf eine Schwächung der physiologischen Immunabwehr durch Infliximab hin. Andere weniger drastische Nebenwirkungen sind Kopfschmerz, Übelkeit und Brechreiz. Wird Infliximab unter Überwachung verabreicht und im Falle von Infektionen sofort abgesetzt, empfiehlt sich seine Anwendung trotz der Begleiterscheinungen. Dieses besonders wirksame Pharmakon zur Behandlung immunologisch bedingter Erkrankungen eröffnet für die Behandlung chronisch-entzündlicher Hautkrankheiten interessante Perspektiven.
Literatur bei der Verfasserin.
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Oktober 2001