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GD — Gesellschaft für Dermopharmazie e.V.
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Autorenbeitrag
Betsy Hughes-Formella*
Teststrategien für Mittel gegen trockene Haut
*BioSkin Institut für Dermatologische Forschung und Entwicklung GmbH
Vortrag anläßlich der Jahrestagung der Gesellschaft für Dermopharmazie 2001 in Düsseldorf: Wirkungen von Dermokosmetika
Trockene Haut stellt ein häufiges Problem in der Dermatologie dar und repräsentiert eine Dysfunktion der Epidermis, insbesondere des Stratum Corneum als morphologischem Äquivalent der Hautbarriere. Verschiedene Hauterkrankungen wie z. B. Atopische Dermatitis oder Ichthyose basieren auf einer genetischen Disposition für trockene Haut. Weitere genetisch verankerte Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Hypothyreoidismus etc. können ebenfalls pathophysiologische Relevanz für das Symptom trockene Haut erlangen.
Die Fachgruppe Dermokosmetik schlägt in ihrer Leitlinie die folgende Definition für trockene Haut vor: "Der Begriff trockene Haut (auch als Xerosis cutis, oder Xerodermie bezeichnet) beschreibt einen Hautzustand, der gekennzeichnet ist durch verminderte Quantität und/oder Qualität von Feuchtigkeit und/oder Lipiden".
Zugrundeliegende Faktoren für trockene Haut können u. a. eine defekte Lipidbarriere oder eine chronische Inflammation sein. Diese können zu einem erhöhten epidermalen Wasserverlust und in der Folge zu einer vermehrten Desquamation führen. Klinisch imponieren diese Hautzustände als Rhagaden oder Fissuren. Die äußeren Zeichen trockener Haut sind mangelnde Elastizität, Schuppung und Rauhigkeit. Anamnestisch geben Patienten zudem Spannungsgefühl und Juckreiz an.
Exogene Faktoren, die für die Entstehung einer Xerosis cutis auslösend sein können, sind zu häufige Anwendung von entfettenden Dusch- oder Badezusätzen, Kälte oder beruflich bedingter häufiger Kontakt mit Wasser und Detergenzien. In höherem Lebensalter kommt es vermehrt zu trockener Haut oder sogar zu Ekzemen.
Teststrategien für Mittel gegen trockene Haut müssen sowohl die endogenen als auch die exogenen Faktoren bezüglich des Designs der Prüfung und des Probandenkollektivs berücksichtigen.
Auswahl des Probandenkollektivs
Zu einem optimalen Studiendesign gehört die Auswahl einer möglichst homogenen Gruppe von geeigneten Probanden mit klar definierten Ein- und Ausschlußkriterien. Das Probandenkollektiv sollte sich vor allem an den Zielgruppen für die spätere Anwendung der zu prüfenden Formulierung orientieren. Je nach Zielgruppe können z. B. Patienten mit Atopischer Dermatitis oder mit Ichthyosis vulgaris in die Prüfung einbezogen werden. Beispiele für relevante Ein- und Ausschlußkriterien sind:
- Krankheitsbild (z. B. Atopische Dermatitis, Diabetes)
- Grad der Hautfeuchtigkeit (z. B. Corneometerwerte < 50)
- Definition des klinischen Hautbefundes (z. B. Schuppung)
- Alter (z. B. > 60 Jahre)
Zielvariablen/Testparameter
Nach der Definition der Ein- und Ausschlußkriterien ist eine genaue Bestimmung der Zielvariablen für ein gutes Studiendesign wesentlich. Zur Beurteilung von Mitteln gegen trockene Haut sind sowohl die fachdermatologische klinische Einschätzung als auch die subjektive Bewertung durch den Probanden/Patienten wichtige Zielvariablen. Daneben finden moderne, überwiegend nicht-invasive Bioengineering-Methoden Anwendung. Zu diesen Methoden zählen die Messung elektrischer Eigenschaften der Haut, der Hauttopographie sowie der Schuppigkeit.
Messung elektrischer Hauteigenschaften
Mit den elektrischen Hauteigenschaften wird der Feuchtigkeitsgehalt der Haut bestimmt. Es werden Methoden, die auf Messungen der Leitfähigkeit bzw. Impedanz des Stratum Corneum basieren und kapazitive Meßverfahren benutzt. Als Standardmethode hat sich das kapazitive Verfahren durchgesetzt (z. B. die Corneometrie). Das Meßprinzip basiert auf der im Vergleich zu anderen Substanzen stark unterschiedlichen Dielektrizitätskonstante von Wasser. Ein Kondensator in der Meßsonde erfährt durch das in sein Streufeld eingebrachte, feuchte Stratum Corneum eine Kapazitätsänderung, die dem Wassergehalt des Stratum Corneums proportional ist.
Messung der Hauttopographie
Rauhe bzw. faltige Haut ist eine Begleiterscheinung trockener Haut. Bei Messung der Hauttopographie (Oberflächenstruktur) werden meist zwei- bzw. dreidimensionale Abbildungen der Hautoberfläche erfaßt. Profillinien aus diesen Abbildungen werden mathematisch ausgewertet und liefern sog. Rauhigkeitsparameter, Zahlenwerte, die ein Maß für die Rauhigkeit bzw. Faltigkeit des gemessenen Areals sind. Die Messungen erfolgen zumeist in vitro an Replika. Diese werden i. d. R. durch mechanische Abtastgeräte ausgewertet. Neue Meßmethoden erlauben auch Messungen in vivo. Diese Meßsysteme ermitteln das Hautprofil meist durch Projektion von Lichtstreifen auf das Hautareal und anschließender digitaler Bildanalyse.
Bestimmung der Schuppigkeit
Die Schuppigkeit wird mittels spezieller klarer Klebefilme bestimmt. Diese werden auf die Haut gedrückt, Corneozyten von der Hautoberfläche bleiben am Klebstoff hängen. Die Gesamtfläche und der Agglomerationsgrad der übertragenen Corneozyten sind Maße für die Schuppigkeit. Die gewonnenen Proben werden entweder einer digitalen Bildanalyse unterzogen oder chromametrisch ausgewertet. Bei letzterem werden die Proben auf einen dunklen Hintergrund geklebt. Ein Chromameter erzeugt einen Lichtblitz und mißt die reflektierte Lichtmenge.
Studiendesigns
Hinsichtlich der Studiendesigns muss zwischen Formulierungen, die einen Soforteffekt erwarten lassen, und solchen, die einen Langzeiteffekt bewirken sollen, unterschieden werden.
Für die Untersuchung des Soforteffektes, der auf der Interaktion der Formulierung mit der Hautoberfläche basiert, müssen entsprechende Bioengineering-Meßmethoden innerhalb kurzer Zeit nach der Applikation des Prüfpräparates genutzt werden. Abbildung 1 zeigt den Soforteffekt zweier Formulierungen in einer Kurzzeitkinetik der Hautfeuchtigkeit. Nach einem steilen Anstieg der Hautfeuchtigkeitskurve erkennt man bereits 10 - 20 Minuten nach der Applikation einen deutlichen Rückgang der Corneometerwerte.
Abbildung 1: Kurzzeitkinetik der Hautfeuchtigkeit
A, B = Behandlung mit Präparat A, B
Leer = Unbehandeltes Kontrollfeld
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Demgegenüber kann der Langzeiteffekt eines Präparates, der die Veränderung des Hautzustandes nach wiederholter Applikation darstellt, frühestens 12 Stunden nach der letzten Applikation bestimmt werden. Abbildung 2 (unten) zeigt einen solchen Langzeiteffekt nach zwei Wochen Behandlung. Indem nach Ende der Behandlung die Messungen weitergeführt werden, kann zudem der persistierende Effekt einer Behandlung erfasst werden. Gerade bei der Behandlung von chronisch-inflammatorischen Krankheiten mit einem erhöhten epidermalen "turnover" kann diese Fragestellung besonders interessant sein.
Abbildung 2: Langzeiteffekt der Hautfeuchtigkeit
A, B, C = Behandlung mit Präparat A, B, C
Leer = Unbehandeltes Kontrollfeld
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Zur Vergleichbarkeit der gemessenen Werte bleibt das Mitführen einer unbehandelten Kontrolle wesentliche Voraussetzung, manchmal ist auch die Einbeziehung von Referenzprodukten sinnvoll. Außerdem ist es möglich, die Klimaabhängigkeit der Hautfeuchtigkeit in die Bewertung miteinzubeziehen. Abbildung 3 zeigt ein Beispiel für diese Klimaabhängigkeit. In der Abbildung ist die Hautfeuchtigkeit über eine Zeit von 14 Tagen bei ansteigender Außentemperatur (gezeigt im unteren Teil der Grafik) dargestellt. Drei verschiedene hautbefeuchtende Mittel (A, B, C) wurden gegen "unbehandelt" getestet. Die obere Grafik zeigt die Corneometerwerte während dieses Zeitraums. Man erkennt einen deutlichen Anstieg in behandelten Feldern und einen leichten Anstieg im unbehandelten Feld. Dieser Anstieg im unbehandelten Feld entsteht in Abhängigkeit von dem Anstieg der Außentemperatur im gleichen Zeitraum. Diese Zunahme der Hautfeuchtigkeit in Abhängigkeit von der Außentemperatur muß auch für die Testformulierungen berücksichtigt werden.
Abbildung 3: Klimaabhängigkeit der Hautfeuchtigkeit, ansteigende Außentemperatur
A, B, C = Behandlung mit Präparat A, B, C
Leer = Unbehandelt
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Abbildung 4 ist entsprechend aufgebaut und zeigt den gegenteiligen Effekt bei einem Abfall der Außentemperatur.
Abbildung 4: Klimaabhängigkeit der Hautfeuchtigkeit, abfallende Außentemperatur
A, B, C = Behandlung mit Präparat A, B, C
Leer = Unbehandeltes Kontrollfeld
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Sicherheitsaspekte
Die kutane Verträglichkeit einer Formulierung sollte im Studiendesign stets als Sekundärkriterium mitbewertet werden. Beim Auftreten von Unverträglichkeitsreaktionen sollten diese zumindest als "Unerwünschte Ereignisse" dokumentiert werden.
Eine noch so gut durchdachte Teststrategie mit der heute selbstverständlichen Standardisierung der Durchführung (Standard Operating Procedures bzw. SOP, Good Clinical Practice-Konformität) und der Einhaltung kontrollierter Rahmenbedingungen ist dennoch nicht mehr als das richtige Werkzeug. Weder Standardisierung und optimale Designs noch intensivste Qualitätskontrollen ersetzen den erfahrenen Untersucher.
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