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GD — Gesellschaft für Dermopharmazie e.V.

   
 

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  Ausgabe 1 (2006)

Dermatotherapie
Dermatologische Rezeptur im internationalen Vergleich

Anstrengungen zur Sicherung der pharmazeutischen Qualität nehmen zu

Bericht von Dr. Ursula Schöffling, Trier, und Dr. Thomas Müller-Bohn, Süsel

Zur 9. GD-Jahrestagung im März 2005 in Wien hatte die Fachgruppe Magistralrezepturen der Gesellschaft für Dermopharmazie unter der Leitung von Apothekerin Rosemarie Eifler-Bollen, Eschborn, gleich zwei Veranstaltungen organisiert. In einem Symposium unter dem Titel „Gegenwart und Zukunft der dermatologischen Rezeptur“ wurde der Stellenwert der Rezeptur in Deutschland, Österreich und der Schweiz miteinander verglichen. Im Anschluss daran ging es in einem Mittagsseminar, das von den Firmen Dr. August Wolff GmbH, Bielefeld, PKH GmbH, Halle/Saale, und Caesar & Loretz GmbH, Hilden, unterstützt wurde, um spezielle Fragen der Herstellung und Sicherung der pharmazeutischen Qualität dermatologischer Rezepturen.


Das Symposium begann mit einem einführenden Referat von Professor Dr. Roland Niedner, Potsdam, der aus der Sicht eines verordnenden Dermatologen die Gründe für den Einsatz von magistralen Rezepturen darlegte (siehe Kasten auf Seite 23). Niedner machte die Unterscheide zwischen standardisierten und individuell komponierten Rezepturen deutlich. Letztere stufte er als potenziell problematisch ein, weil hier zuweilen nicht kompatible Wirk- und Hilfsstoffe kombiniert werden oder es zu Irrtümern bei der Konzentration des Wirkstoffs kommen kann.

Rezepturen schließen
therapeutische Lücken

Niedner unterlegte seine Ausführungen mit praktischen Beispielen. Da es Tretinoin als Fertigpräparat nicht in einer Gel-Zubereitung gibt, biete sich für die Aknebehandlung die Verschreibung von Tretinoin- Gel NRF 11.124. an. Wenn für die Behandlung der Rosacea die 0,75-prozentige Konzentration von Metronidazol im Fertigarzneimittel nicht ausreiche, könne auf NRF-Rezepturen mit ein oder zwei Prozent Wirkstoff ausgewichen werden.

Für Patienten mit Wollwachsalkoholallergie bietet das NRFSortiment mehrere wollwachsfreie Grundlagen an, die zum Beispiel unter den industriell gefertigten Harnstoffsalben nur schwer zu finden seien. Wird für die Behandlung eines kleinen Ekzems an der Fingerspitze eine äußerst geringe Menge einer Triamcinolonacetonid-Creme benötigt, so ist eine standardisierte Rezeptur des NRF als angepasste „q.s.-Menge“ die Alternative zu einer meist zu großen Packung eines Fertigpräparates.


Professor Dr. Roland Niedner, Direktor der Klinik für Dermatologie am Klinikum Ernst von Bergmann in Potsdam, unterstrich aus der Sicht eines verordnenden Dermatologen die Bedeutung von Mitteln der magistralen Rezeptur. An Beispielen zeigte er, dass mit diesen Mitteln therapeutische Lücken im Bereich der Fertigarzneimittel geschlossen werden können.

Eine therapeutische Lücke ist auch durch das Verbot der herkömmlichen Resorcin-haltigen Solutio Castellani beklagt worden.Als Ersatz dafür hat Gloor eine rezepturmäßig hergestellte ethanolische Fuchsinlösung mit Chlorhexidingluconat empfohlen. Für die Anwendung von Hydrophiler Capsaicin-Creme NRF 11.125. bei Postzoster-Neuralgie gebe es ebenfalls keine Alternative als Fertigpräparat.Eine therapeutische Lücke ist auch durch das Verbot der herkömmlichen Resorcin-haltigen Solutio Castellani beklagt worden. Als Ersatz dafür hat Gloor eine rezepturmäßig hergestellte ethanolische Fuchsinlösung mit Chlorhexidingluconat empfohlen. Für die Anwendung von Hydrophiler Capsaicin-Creme NRF 11.125. bei Postzoster-Neuralgie gebe es ebenfalls keine Alternative als Fertigpräparat.

Dermatologische Rezeptur
in Deutschland


Apothekerkammern zufolge sind Rezepturen am Umsatz der deutschen Apotheken nur mit 1,5 Prozent beteiligt. Dennoch wird diesem berufseigenen Tätigkeitsfeld hinsichtlich der Herstellungsqualität große Bedeutung beigemessen.

Dr. Gerd Wolf, Grafschaft-Ringen, sieht Ursache und Quellen mangelnder Qualität von Rezepturen in der zu wenig problemorientierten Ausbildung und den Kommunikationsschwierigkeiten zwischen Dermatologen und Apothekern. Nach seinen Erfahrungen aus einer Rezeptur-Hotline, die er seit 1998 in Rheinland-Pfalz betreibt, sind rund 50 Prozent der Anfragen auf die Herstellung ausgerichtet, gefolgt von Fragen zur Instabilität, Inkompatibilität und Sinnhaftigkeit einer Rezeptur.


Der Offizinapotheker Dr. Gerd Wolf aus Grafschaft-Ringen engagiert sich seit Jahren für die Verbesserung der Qualität von dermatologischen Rezepturen. Nach seinen Erfahrungen aus einer Rezeptur-Hotline in Rheinland-Pfalz sind nicht selten Kommunikationsschwierigkeiten zwischen Dermatologen und Apothekern die Ursachen für vermeidbare Qualitätsprobleme.

Bereits 1997 habe die Kommission für Magistralrezepturen der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft eine Resolution zur Qualitätsverbesserung mit richtungsweisenden Grundregeln veröffentlicht. Danach seien standardisierte Rezepturen (NRF, SR, geprüfte Firmenrezepturen) zu bevorzugen, nicht mehr als zwei Wirkstoffe zu verwenden, die Richt- und Maximalkonzentrationen einzuhalten und die Negativmonographien zu beachten.


Rezepturexperten im Gespräch: Dr. Holger Reimann (2. von links), Leiter des Pharmazeutischen Laboratoriums des Neuen Rezeptur- Formulariums (NRF) inEschborn, informierte über die Anforderungen, die Ausgangsstoffe dermatologischer Rezepturen erfüllen müssen. Diplombiologin Friederike Schüller (rechts) von der Firma Caesar & Loretz GmbH, Werk Bonn, stellte die Ergebnisse eines Ringversuchs vor, der zeigte, dass die mikrobiologische Qualität von in öffentlichen Apotheken angefertigten Rezepturen in aller Regel akzeptabel ist.

Weiterhin verwies Wolf auf die Leitlinien zur dermatologischen Rezeptur, die von der Gesellschaft für Dermopharmazie und später auch von der Bundesapothekerkammer herausgegeben wurden. Ergänzt wurden diese durch Wirkstoffdossiers für externe dermatologische Zubereitungen, die von der Fachgruppe Magistralrezepturen der GD erarbeitet wurden.

Dermatologische Rezeptur
in Österreich


Der Stellenwert der magistralen Rezeptur in Österreich wurde von Dr. Wolfgang Jasek, Wien, dargestellt. Magistrale Zubereitungen machen in Österreich einen Anteil von etwa 2,5 Prozent der Verordnungen aus und sind zu 62 Prozent Topika. An der Spitze der Verordner stehen Dermatologen (45 Prozent), gefolgt von Kinderärzten (35 Prozent) und Augenärzten (14 Prozent).

Die rechtlichen Rahmenbedingungen finden sich im Wesentlichen in der neuen österreichischen Apothekenbetriebsordnung (ABO) vom 8. März 2005, die grundlegende Bestimmungen zur qualitätssichernden Arzneimittelherstellung in der Apotheke enthält. Der Verordnungstext unterscheidet „Magistrale Zubereitungen“ (Verschreibungen für einen bestimmten Patienten) und „Offizinale Zubereitungen“ (Arzneibuchzubereitungen zur unmittelbaren Abgabe).


Dr. Wolfgang Jasek ist Leiter der pharmazeutischen Abteilung der österreichischen Apothekerkammer in Wien. Er stellte die im März 2005 in Kraft getretene neue österreichische Apothekenbetriebsordnung vor, wonach ab 2008 alle österreichischen Apotheken Rezepturen in einem Laboratorium oder in einem nderen geeignet ausgestatteten Raum herstellen müssen.

Die Rezepturherstellung hat nach ABO grundsätzlich im Laboratorium zu erfolgen oder in einem anderen geeignet ausgestatteten Herstellungsraum. Die Herstellung steriler Arzneimittel muss in der Apotheke möglich sein, und zwar im Labor unter Verwendung eines Laminar- Flows oder eines Isolators, sofern kein eigener Sterilraum zur Verfügung steht. Entsprechende Einrichtungen müssen bis spätestens März 2008 in allen österreichischen Apotheken vorhanden sein.

Rezepturformeln für die Dermatologie kommen in Österreich schwerpunktmäßig von der Pharmaindustrie und den Herstellern von Rezepturgrundlagen, oft nach gemeinsamer Entwicklung mit Hochschulinstituten. Eine Erfassungsdatei der tatsächlich gebräuchlichen Rezepturen ist in Planung.

Gründe für den Einsatz von Magistralrezepturen aus dermatologischer Sicht Gründe für den Einsatz von Magistralrezepturen aus dermatologischer Sicht:

1. Abdeckung therapeutischer Lücken
2. Anwendung spezifischer therapeutischer Konzepte
3. Einsatz therapeutisch sinnvoller Wirkstoffkombinationen
4. Anwendung außerhalb der Zulassung (Off Lable Use)
5. Keine geeignete Grundlage als Fertigpräparat verfügbar
6. Fehlen einer geeigneten Wirkstoffkonzentration bei
Fertigarzneimitteln
7. Keine geeignete Packungsgröße als Fertigpräparat verfügbar
8. Kosteneinsparung (insbesondere bei Verordnung größerer
Mengen)

Dermatologische Rezeptur
in der Schweiz


In der Schweiz machen Magistralrezepturen derzeit etwa ein bis zwei Prozent des Arzneimittelumsatzes aus. In Bezug auf die Herstellung durch öffentliche Apotheken bescheinigte ihnen Professor Dr. Christian Surber, Basel, jedoch für die Zukunft einen schweren Stand.

Die stark gestiegen Qualitätsanforderungen nach internationalen Normen und die Einhaltung der behördlichen Auflagen zur apparativen Ausstattung stellten für Offizinapotheken schwer zu überwindende Hürden dar. Nicht zuletzt aus ökonomischen Gründen hätten deshalb schon jetzt viele Apotheken die Eigenherstellung von Magistralrezepturen stark eingeschränkt oder aufgegeben.


Die Leiterin der GD-Fachgruppe Magistralrezepturen, Apothekerin Rosemarie Eifler-Bollen vom Pharmazeutischen Laboratorium des Neuen Rezeptur-Formulariums (NRF) in Eschborn, und ihr österreichischer Kollege Dr. Erich Leitner, Wien, moderierten das Symposium zur dermatologischen Rezeptur.

Die Herstellung und Zulassung von Arzneimitteln obliegt in der Schweiz dem Heilmittelinstitut Swissmedic und wird durch das seit 2002 gültige Bundesgesetz über Arzneimittel und Medizinprodukte (Heilmittelgesetz, HMG) reguliert. Die apothekenmäßige Herstellung im Rezeptur- und Defekturmaßstab richtet sich nach den so genannten „GMP-light-Regeln für kleine Mengen“ – mit Ausnahme von Arzneimitteln mit erhöhtem Risikopotenzial – und braucht keine Zulassung.


Nach Einschätzung von Professor Dr. Christian Surber vom Institut für Spitalpharmazie am Universitätsspital Basel werden viele Schweizer Offizinapotheken wegen der stark gestiegenen Qualitätsanforderungen in Zukunft kaum noch selbst Rezepturen herstellen können. Anders als in Deutschland können sie jedoch entsprechend ausgestattete Betriebe mit der Rezepturherstellung beauftragen.

Magistrale Rezepturen auf ärztlichem Rezept können in der Schweiz in einer öffentlichen Apotheke, in einer Spitalapotheke oder – in deren Auftrag – auch in einem Fremdbetrieb im Lohn hergestellt werden. Eine Auslieferung durch den Arzt ist nicht möglich. Dagegen ist in den so genannten selbstdispensierenden Kantonen die Herstellung dem Arzt vorbehalten.

Qualitätssicherung
von Rezepturen


Das Mittagsseminar im Anschluss an das Symposium bot eine Bestandsaufnahme zur Qualitätssicherung von Rezepturen mit zahlreichen Hinweisen für die Praxis. Moderiert von Dr. Ulrich Knie, Bielefeld, und Dr. Holger Reimann, Eschborn, wurde das Thema in vier Vorträgen betrachtet, sowohl aus der allgemeinen Perspektive des Qualitätsmanagements als auch aus dem speziellen Blickwinkel der Rezeptur.

Nach Einschätzung von Dr. Andreas Kiefer, Koblenz, verbessern Qualitätsmanagementsysteme (QMS) in Apotheken die pharmazeutische Qualität von Rezepturen. Auch wenn die Herstellung einer guten Rezeptur nicht zwingend ein QMS voraussetzt, so trage ein solches System dazu bei, dass in der Apotheke konsequent qualitätsorientiert und nach einheitlichem Verfahren gearbeitet werde.

Mit der Einführung von QMS habe sich auch das Bewusstsein für die Notwendigkeit der Prüfung von Rezepturen verbessert. Kein Arzneimittel dürfe ohne Kontrolle des Herstellungsprozesses und des Endproduktes freigegeben werden. Es empfehle sich deshalb zum Beispiel, auch für Einzelrezepturen ein Herstellungsprotokollzu erstellen, so wie es in der Schweiz heute schon vorgeschrieben ist.

Zum QMS in der Apotheke gehöre auch ein umfassender Hygieneplan, der helfe, die Anforderungen an die mikrobiologische Qualität von Rezepturen zu erfüllen. Wie Diplombiologin Friederike Schüller, Bonn, berichtete, haben Ringversuche mit einer wasser-haltigen, nicht konservierten Zubereitung gezeigt, dass die mikrobiologische Qualität von in Apotheken hergestellten Rezepturen in aller Regel akzeptabel ist. Auch die Keimbelastung der Luft, der Rezepturgerät und der sonstigen Einrichtungsgegenstände war bei der überwiegenden Mehrheit der untersuchten Apotheken nicht zu beanstanden.

Rezepturprüfung
mit digitaler Bildanalyse

Nach Auffassung von Dr. Hans- Ulrich Plener, Tuttlingen, sollte der in der deutschen Apothekenbetriebsordnung vorgeschriebene Qualitätsnachweis von Einzelrezepturen durch das Herstellungsverfahren kritisch hinterfragt werden. Dies gelte insbesondere angesichts des zunehmenden Einsatzes halbautomatischer Rührsysteme, die nur eine partielle sensorische Kontrolle des Herstellprozesses ermöglichten und deshalb eine visuelle Endproduktkontrolle notwendig machten.


Dr. Andreas Kiefer ist Leiter einer öffentlichen Apotheke in Koblenz und Vizepräsident der Apothekerkammer Rheinland- Pfalz. Er ist der Auffassung, dass die in Apotheken eingeführten Qualitätsmanagementsysteme zur Verbesserung der pharmazeutischen Qualität dermatologischer Rezepturen beigetragen haben.

Durch neue Techniken stehen inzwischen Verfahren zur Verfügung, die auch im Apothekenmaßstab aussagekräftigere Prüfungen und Qualitätsdokumentationen gestatten. Als Beispiel stellte Plener eigene Arbeiten zur digitalen Bildanalyse lichtmikroskopischer Aufnahmen vor. Das Konzept kann im Zusammenhang mit der dermatologischen Rezeptur sowohl für die Prüfung von Ausgangsstoffen als auch für die Endproduktkontrolle und die Archivierung von Prüfdaten genutzt werden.

Mit dem neuen Verfahren ist eine reproduzierbare und praxistaugliche Bestimmung der Größe und Verteilung von Partikeln in Ausgangsstoffen und halbfesten Zubereitungen möglich. Damit erübrigt sich das früher notwendige unpraktikable manuelle Zählen und Vermessen der Partikel. Bevor das Konzept als Standardverfahren für Apotheken etabliert werden könne, sei jedoch noch einige Entwicklungsarbeit erforderlich.

Aktuelle Buchtipps zum Thema

Claus Garbe, Holger Reimann: Dermatologische Rezepturen – Schlüssel zur individualisierten topischen Therapie. Zweite, vollständig neu bearbeitete Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York 2005. 297 Seiten mit neun Abbildungen und 43 Tabellen. 39,95 Euro. ISBN (Thieme): 3-13-107292-X. ISBN (Govi): 3-7741-1034-4

Thomas Müller-Bohn: Wirtschaftlichkeit der Eigenherstellung von Arzneimitteln in öffentlichen Apotheken. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2006. 264 Seiten mit 33 Tabellen. 48,00 Euro. ISBN-10: 3-7692-4037-5. ISBN-13: 978-3-7692-4037-5

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