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GD — Gesellschaft für Dermopharmazie e.V.

   
 

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titel_small   Ausgabe 1 (2012)

Dermatotherapie

Neue Konzepte in der Dermatopharmakologie
Auch für einige altbekannte Arzneistoffe gibt es neue therapeutische Perspektiven

Bericht von Dr. Thomas Müller-Bohn, Süsel

Bei den Jahrestagungen der GD Gesellschaft für Dermopharmazie wird inzwischen regelmäßig über neue Konzepte in der Dermatopharmakologie informiert. Der erste Programmpunkt und zugleich ein inhaltliches Highlight der 15. GD-Jahrestagung im April 2011 im niederländischen Vaals war ein eigens zu diesem Thema ausgetragenes englischsprachiges Symposium. Nachdem über die dort präsentierten Vorträge zu Fortschritten in der Hautkrebstherapie bereits in der Ausgabe 2/2011 von DermoTopics berichtet wurde, informiert der vorliegende Beitrag nun über die weiteren Inhalte dieses Symposiums. Es geht dabei um die Rolle der Histamin-4-Rezeptoren sowie um neue Erkenntnisse zu Retinoiden und Vitamin D. Die dargestellten Konzepte zeigen Trends in der Grundlagenforschung, sind überwiegend aber noch weit von Alltagsanwendungen entfernt. Sie machen deutlich, wie mit neuen Forschungsmethoden auch altbekannte Arzneistoffe zu neuen Anwendungen kommen können.


Professor Dr. Thomas Werfel, Hannover, stellte die Optionen für den Histamin-4(H-4)-Rezeptor als pharmakologisches Target der Zukunft dar. Der Rezeptor ist sehr aktiv bei allergischen und inflammatorischen Prozessen und wird neuerdings auch im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen betrachtet.

werfel
Professor Dr. Thomas Werfel von der Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie der Medizinischen Hochschule Hannover gehört zu den weltweit führenden Experten auf dem Gebiet der dermatologisch orientierten Immunologie und Allergieforschung. Beim Symposium „Neue Konzepte in der Dermatopharmakologie“ im Rahmen der 15. GD-Jahrestagung im April 2011 in Vaals stellte er die Optionen für den Histamin-4-Rezeptor als pharmakologisches Target der Zukunft dar.

Histamin-4-Rezeptoren sind
ein interessantes Target


Der G-Protein-gekoppelte Rezeptor wird insbesondere auf hämatopoetischen Zellen, Keratinozyten und wichtigen Zelltypen des Immunsystems wie Mastzellen, dendritischen Zellen und verschiedenen T-Zellen exprimiert. Innerhalb der Dermatologie bietet er sich als Ansatz zur Immunmodulation bei allergisch bedingten Erkrankungen und ganz besonders zur Bekämpfung von Juckreiz an.

Der H-4-Rezeptor ist besonders hoch reguliert bei hohen Konzentrationen von Interleu-kin(IL)-4. Die Stimulation des Rezeptors induziert insbesondere die Bildung von IL-17 und IL-31. Letzteres dürfte auch den wesentlichen Ansatz für die Behandlung von Hautentzündungen und Juckreiz bieten.

Werfel sieht hier sogar eine mögliche biochemische Erklärung für die Verknüpfung zwischen Entzündung und Juckreiz, die sich gegenseitig bedingen. Mit einem H-4-Antagonisten könnte dieser praxisrelevante Teufelskreis möglicherweise durchbrochen werden.

Die Wirkung an IL-17 könnte dagegen zur Psoriasis als Anwendungsgebiet führen. Insgesamt betrachtet Werfel den H-4-Rezeptor eher als proinflammatorisch wirksam, doch gebe es auch Hinweise auf eine antiinflammatorische Komponente – und diese Verknüpfung erschwere die Nutzung.

H-4-Antagonisten vermindern Juckreiz. Die Blockade des Rezeptors kann Ekzeme an der Gesichtshaut mindern und sowohl Mastzellen als auch Th2-Zytokine herunter regulieren. Im Rahmen der Forschung werden aber auch partielle Agonisten für den H-4-Rezeptor untersucht.

Das Potenzial der Retinoide ist
noch nicht voll ausgeschöpft


Professor Dr. Jens Malte Baron, Aachen, zeigte anhand der topischen und systemischen Retinoide, dass auch bei lange bekannten pharmakologischen Konzepten immer wieder neue Aspekte zu finden sind. Retinoide wurden bereits gegen die unterschiedlichsten entzündlichen Erkrankungen und sogar schon in der Tumortherapie eingesetzt, weisen aber bekanntlich auch viele unerwünschte Wirkungen auf, insbesondere Teratogenität.

baron
Professor Dr. Jens Malte Baron von der Hautklinik der Medizinischen Fakultät der RWTH Aachen zeigte am Beispiel der Retinoide, dass auch bei lange bekannten pharmakologischen Konzepten immer wieder neue Aspekte zu finden sind. So bieten sich Hemmstoffe des Enzyms CYP26A1, das physiologische Retinoide in inaktive Retinylester umwandelt, als mögliche neue Arzneistoffe zur Behandlung von Psoriasis und von Hauttumoren an.

Physiologisch werden Retinoide als Retinylester in Keratinozyten gespeichert. Eine übermäßige Speicherung kann zu einem Mangel an physiologischen Retinoiden und als Folge davon möglicherweise zu Psoriasis führen. Da Retinoide insbesondere durch das Enzym CYP26A1 in ihre Speicherform umgewandelt werden, bieten sich CYP26-Inhibitoren zur Therapie an.

Der CYP26-Inhibitor Rambazol wird dazu in einer Studie gegen Plaque-Psoriasis getestet. In anderen Untersuchungen geht es um die unterschiedliche Wirksamkeit verschiedener Metaboliten der Retinoide. So könnten sich neue therapeutische Targets im physiologischen Stoffwechsel der Retinoide ergeben. Weitere Ansätze könnten der Transport und der aktive Metabolismus der Retinoide in der Haut bieten.

Die therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten dürften bis zum Einsatz bei Tumorerkrankungen reichen. Damit würde nachträglich auch die biochemische Begründung für frühere Tumortherapien mit Retinoiden geliefert. So wurde festgestellt, dass CYP26A1 in Hauttumoren herunter reguliert ist. Untersucht werden auch Zusammenhänge bei Leukämien und malignen Melanomen.

Vitamin D ist ein wichtiger
Akteur im Immunsystem


Dr. Mario Fabri, Köln, stellte mögliche künftige Therapieoptionen für Vitamin D, eine weitere altbekannte Substanz, vor. Die etablierten Empfehlungen zur Zufuhr von Vitamin D, die sich an der lange bekannten Funktion des Vitamins für den Knochenstoffwechsel orientieren, müssten aufgrund der erst in jüngerer Zeit erforschten weiteren Funktionen der Substanz möglicherweise erhöht werden.

fabri
Dr. Mario Fabri war nach seiner Promotion drei Jahre lang im Forschungslabor von Professor Dr. Robert L. Modlin in Los Angeles tätig. Anfang des Jahres 2011 kehrte er an die Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie der Universitätsklinik Köln zurück und ist dort jetzt Leiter einer vom Land Nordrhein-Westfalen geförderten Gruppe junger Spitzenforscher. Zu seinen Forschungsschwerpunkten gehört der Stoffwechsel von Vitamin D.

Wie Fabri deutlich machte, wirkt Vitamin D auch immunmodulatorisch und kann antiproliferative Reaktionen auslösen. Daher könnte es möglicherweise zur Therapie von Tumorerkrankungen oder von Infektionen eingesetzt werden. Außerdem wird seine Rolle bei Diabetes und bei kardiovaskulären Erkrankungen untersucht.

Bei Vitamin-D-Mangel lassen sich Beeinträchtigungen des Immunsystems feststellen, deren Hintergründe durch neuere In-vitro-Untersuchungen aufgezeigt werden konnten. Danach werden die 25-Hydroxyvitamin-D-1α-Hydroxylase und die Vitamin-D-24-Hydroxylase, die Vitamin D in humanen Makrophagen in seine inaktiven Metaboliten umwandeln, durch Toll-like-Rezeptoren und durch T-Zell-Zytokine gesteuert. Aufgrund dieses Zusammenhangs könnte der intrazelluläre Vitamin-D-Stoffwechsel die Immunantwort steuern und so für die Entwicklung von Erkrankungen verantwortlich sein.

Als Beispiele aus der Forschung erwähnte Fabri Studien zu Tuberkulose und Lepra, die als Modellerkrankungen interessant seien. Hier werde die Induktion eines Vitamin-D-abhängigen antiinfektiven Signalwegs untersucht. So könnten möglicherweise auch die Hintergründe für genetisch bedingte Unterschiede in der Empfänglichkeit für bestimmte Infektionen und für die unterschiedliche Wirksamkeit von Impfungen erklärt werden.

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