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  Ausgabe 2 (2007)

Dermatotherapie
Untersuchungen an Prednicarbat-haltigen Topika

Präparate mit gleichem Wirkstoffgehalt zeigen Unterschiede in der Resorption

Bericht von Dr. Thomas Müller-Bohn, Süsel

Nicht nur der Wirkstoff, sondern auch die Grundlagenbestandteile und das Herstellungsverfahren entscheiden über die Eigenschaften und den Therapieerfolg topischer Dermatika. Selbst bei gleicher Wirkstoffkonzentration und gleicher Hilfsstoffzusammensetzung muss die Aufnahme des Wirkstoffs in die Haut nicht zwangsläufig identisch sein. Diese Erkenntnis bestätigte sich in Untersuchungen zur kutanen Resorption des topischen Glukokortikoids Prednicarbat, deren Ergebnisse Professor Dr. Monika Schäfer-Korting, Berlin, bei der 11. Jahrestagung der GD Gesellschaft für Dermopharmazie Ende März 2007 in Düsseldorf präsentierte. Als Konsequenz bekräftigte die GD ihre gesundheitspolitische Forderung, bis auf Weiteres auf die Substitution wirkstoffidentischer Topika zu verzichten.
In die am Institut für Pharmazie der Freien Universität Berlin durchgeführten Untersuchungen wurden die Originalpräparate Dermatop® Creme, Salbe und Fettsalbe sowie die in identischer Wirkstoffkonzentration und gleicher Hilfsstoffzusammensetzung vorliegenden Generika Prednitop® Creme, Salbe und Fettsalbe einbezogen. Untersucht wurden die physikalische Stabilität der Präparate sowie die Freisetzung und Resorption des Wirkstoffs aus den jeweiligen Grundlagen.

Generika mit schlechterer
physikalischer Stabilität

Bei der physikalischen Stabilität zeigten sich deutliche Unterschiede zwischen den Originalpräparaten und den Generika: Nach 40-minütiger Zentrifugation trat bei allen drei Generika eine jeweils mehr als doppelt so starke Phasentrennung wie bei den korrespondierenden Originalpräparaten ein.

Außerdem wurde bei Prednitop® Salbe und Fettsalbe eine mehr als dreimal so hohe Blutungszahl wie bei Dermatop® Salbe und Fettsalbe ermittelt. Auch dieses Ergebnis ist Ausdruck einer schlechteren physikalischen Stabilität der Generika im Vergleich zu den Originalpräparaten.

Freisetzung korreliert
nicht mit der Resorption

Die Freisetzung des Wirkstoffs wurde in einem Membranmodell geprüft. Dabei traten keine auffälligen Unterschiede zwischen den beiden Cremes, wohl aber zwischen den beiden Salben und den beiden Fettsalben auf: Aus Prednitop® Salbe und Fettsalbe wurde Prednicarbat schneller freigesetzt als aus Dermatop® Salbe und Fettsalbe. Dieser Unterschied erwies sich jedoch für die Wirkstoffresorption als nicht relevant.


Professor Dr. Monika Schäfer-Korting vom Institut für Pharmazie der Freien Universität Berlin machte mit den in ihrem Arbeitskreis durchgeführten Untersuchungen zur kutanen Resorption des Glukokortikoids Prednicarbat deutlich, dass von wirkstoffidentischen Topika auch bei gleichem Wirkstoffgehalt und gleicher Hilfsstoffzusammenstzung Unterschiede in der Wirksamkeit zu erwarten sind.

Die Resorption wurde in einem Modell mit rekonstruierter humaner Epidermis untersucht. Dabei wurde Prednicarbat aus Dermatop® Salbe und Fettsalbe um ein Vielfaches schneller und in höheren Konzentrationen resorbiert als aus den korrespondierenden Grundlagen von Prednitop®. Nur zwischen den beiden Cremes wurden keine auffälligen Unterschiede gefunden. Unter den drei getesteten Arzneiformen waren die Resorptionsquoten bei den Salben am höchsten, gefolgt von den Fettsalben und Cremes.

Metabolismus beeinflusst
die Wirkstoffpenetration

Mit dem verwendeten Resorptionsmodell können im Gegensatz zur Untersuchung an Membranen aussagekräftigere Ergebnisse zur Penetration und Permeation des Wirkstoffs gewonnen werden, erklärte Professor Schäfer-Korting. Wie die Untersuchungsergebnisse zeigten, erfolge die Resorption nicht unbedingt proportional zur Freisetzung.

Als wesentliche Einflussgröße betrachtet die Expertin vielmehr die Geschwindigkeit der in den Keratinozyten stattfindenden Esterhydrolyse an C21 des Steroidgerüstes von Predni­carbat. Offensichtlich begrenzt der Metabolismus des Wirk­stoffes dessen Penetration in die Haut. Dies erkläre die gefundenen Unterschiede sowohl zwischen den verschiedenen Zubereitungstypen als auch zwischen den Präparaten verschiedener Hersteller.

Gesundheitspolitische
Bedeutung der Untersuchung

Diese wissenschaftlichen Ergebnisse vermitteln einen deutlichen Eindruck von möglichen Unterschieden zwischen wirkstoffgleichen Topika. Im Zuge der Bemühungen um Einsparungen im Arzneimittelmarkt wird die Substitution von wirkstoffidentischen Fertigarzneimitteln inzwischen vielfach praktiziert und durch die mit der Gesundheitsreform möglich gemachten Rabattverträge zwischen Krankenkassen und Arzneimittelherstellern forciert.

In einer undifferenzierten Debatte drohen die Besonderheiten der topisch anzuwendenden Arzneimittel unterzugehen. Daher hat die GD bereits im Jahr 2002 eine Stellungnahme zur „Vergleichbarkeit wirkstoffidentischer Topika“ veröffentlicht, die durch die jüngsten
Reformgesetze an Aktualität gewonnen hat.

Anlässlich ihrer 11. Jahrestagung hat die GD deshalb in einer Pressemitteilung unter der Überschrift „Creme ist nicht gleich Creme“ erneut auf die pharmazeutisch begründeten Probleme und die Konsequenzen für die Patienten hingewiesen, die sich aus einer unkritischen Substitution von Topika ergeben können.



Vergrößerte Version

Auszug aus einer Pressemitteilung, mit der die Gesellschaft für Dermopharmazie anlässlich ihrer 11. Jahrestagung Ende März 2007 in Düsseldorf auf die Probleme der Substitution wirkstoffidentischer Topika hingewiesen hat. Der Volltext der Pressemitteilung steht hier zur Verfügung: ...



Biopharmazeutischer Hintergrund
der Untersuchung

Im Unterschied zu manch anderen Darreichungsformen hängt die Wirksamkeit von Topika nicht allein vom Wirkstoff und dessen Konzentration, sondern auch von der Zusammensetzung und den bio­pharmazeutischen Eigenschaften des Vehikels ab. Die Unterscheidung in Kategorien wie Creme oder Salbe dient nur der Orientierung über grundsätzliche Merkmale des Vehikels, reicht aber nicht aus, um die Freisetzung und den weiteren Weg des Wirkstoffes in und durch die Haut vorhersagen zu können.

Wie die dargestellten Untersuchungsergebnisse erneut deutlich machen, kommt es dafür auf das Zusammenspiel aller Komponenten im Detail an. Jede Veränderung von Art, Menge oder Qualität der Bestandteile des Vehikels sowie des Herstellungsverfahrens kann für die Freisetzung, Metabolisierung und Penetration des Wirkstoffs und damit letztlich für die individuelle Wirksamkeit des jeweiligen Präparates maßgeblich sein.

Bei Abweichungen in diesen Punkten können sich die in die Haut aufgenommenen Wirkstoffmengen erheblich unterscheiden. Wie am Beispiel der von Professor Schäfer‑Korting vorgestellten Untersuchungen gezeigt wurde, können selbst zwischen Präparaten mit gleicher Wirkstoffkonzentration und gleicher Hilfsstoffzusammensetzung Unterschiede in einer Größenordnung wie zwischen wirkstoff- und vehikelidentischen Präparaten mit abgestuftem Wirkstoffgehalt vorhanden sein.

Probleme bei der
Substitution von Topika

Neben den Effekten auf die Freisetzung und Penetration des Wirkstoffs sind von unterschiedlichen Zubereitungen auch Unterschiede in der vehikelspezifischen Eigenwirkung zu erwarten. Dies ist nicht nur für die Wirksamkeit, sondern auch für die Verträglichkeit der Präparate von Bedeutung. Wegen der individuell unterschiedlichen Hautempfindlichkeit der Patienten ist es wichtig, dass der verordnende Arzt nicht nur aus Kategorien wie Creme und Salbe, sondern auch innerhalb einer Kategorie aus verschiedenen wirkstoffidentischen Zubereitungen auswählen kann.

Die Problematik von möglichen Wirksamkeits- und Verträglichkeitsunterschieden wird
seit jeher auch bei der Zulassung wirkstoffidentischer Topika durch die deutsche und die europäische Zulassungs­behörde berücksichtigt. Neu zuzulassende Präparate müssen auch bei gleichem Wirkstoff­gehalt immer über einen individuellen klinischen Wirksamkeits- und Verträglichkeitsnachweis charakterisiert werden. Die bei anderen Arzneiformen anerkannten Bezugnahmen aufgrund biopharmazeutischer Untersuchungen werden bei Topika als nicht ausreichend zur Feststellung der therapeutischen Äquivalenz angesehen.

Konsequenzen für die
Patientenversorgung

Nach Auffassung der Gesellschaft für Dermopharmazie sollte dieser Maßstab auch für die Versorgung der in Deutschland gesetzlich krankenver­sicherten Patienten angelegt werden. Ein Austausch wirkstoffidentischer Topika sollte allenfalls auf der Basis von Äquivalenzuntersuchungen stattfinden.

Solche Studien liegen bisher jedoch zu den wenigsten Wirkstoffen vor. Welch große Abweichungen bei Vergleichen zwischen wirkstoff- und auch hilfsstoffidentischen Präparaten auftreten können, verdeutlicht das präsentierte Beispiel für das Glukokortikoid Prednicarbat.

Originalarbeit

Die von Professor Schäfer-Korting vorgestellten Untersuchungsergebnisse werden in Kürze in der folgenden, zur Veröffentlichung angenommenen Originalarbeit nachzulesen sein:

Lombardi Borgia S, Schlupp P, Mehnert W, Schäfer-Korting M:

In vitro skin absorption and drug release – A comparison of
six commercial prednicarbate preparations for topical use

Eur J Pharm Biopharm (2007, im Druck)


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